Um Estudo Exploratório da Eficácia e Segurança de Esketamina e Dexmedetomidina em Doentes de UCI Não Intubados com Delírio Hiperativo (SEED-NIRS)

O delirium é definido como uma perturbação aguda na atenção e na consciência que se desenvolve num curto período de tempo e é acompanhada por outras deficiências cognitivas, como défices de memória, desorientação ou anomalias perceptivas. Representa a manifestação clínica mais comum de disfunção cerebral aguda na unidade de cuidados intensivos (UCI). Com base na atividade psicomotora, o delirium é classificado em três subtipos: hiperativo, hipoativo e misto. O delirium hiperativo é a forma mais facilmente reconhecida, caracterizada por agitação, labilidade emocional, alucinações ou delírios. Os doentes com este subtipo apresentam frequentemente comportamentos impulsivos — como tentar remover linhas intravenosas na UCI — que podem levar a lesões graves ou situações com risco de vida. Além disso, a agitação induz um estado de stresse fisiológico, amplifica as respostas neuroendócrinas, aumenta a carga orgânica e pode exacerbar a doença subjacente. Por exemplo, pode elevar a pressão arterial, aumentar a frequência cardíaca e o consumo de oxigénio, podendo desencadear eventos cardíacos ou cerebrovasculares em doentes com condições pré-existentes. Durante episódios de agitação ou delirium, os marcadores inflamatórios, como IL-6, IL-8, IL-2 e PCR, estão elevados. O aumento das citocinas pró-inflamatórias ativa a microglia, levando a uma maior libertação de mediadores inflamatórios e criando um ciclo vicioso que agrava a neuroinflamação. De acordo com as Diretrizes Chinesas para a Dor e Sedação em Doentes Adultos na UCI, o delirium é um fator de risco para um mau prognóstico em doentes da UCI, não só aumentando a mortalidade e prolongando a estadia hospitalar, mas também impondo um encargo económico significativo. Dadas estas consequências adversas, a gestão precoce do delirium na UCI é particularmente importante.

As estratégias de tratamento do delirium incluem abordagens não farmacológicas, como as incorporadas em modelos de cuidados agrupados, como o pacote ABCDE, que demonstraram apoiar a recuperação. Embora o pacote ABCDE seja apoiado por evidências de alta qualidade quanto à sua eficácia e segurança, a sua complexidade torna frequentemente a implementação total desafiadora na prática clínica, levando a uma maior dependência de intervenções farmacológicas. A prevenção farmacológica pode incluir suplementos, como a melatonina, para melhorar a qualidade do sono e evitar o delirium associado à privação do sono. O agonista seletivo do recetor da melatonina, ramelteão, encurta a latência do sono e promove a manutenção do sono, modulando os sinais do núcleo supraquiasmático, podendo assim reduzir a incidência de delirium. No entanto, alguns estudos não encontraram diferenças significativas na incidência de delirium em comparação com o placebo, e faltam evidências robustas sobre a sua eficácia. Outra abordagem envolve o uso de antipsicóticos, como o haloperidol ou a olanzapina. No entanto, a investigação indica que o haloperidol não encurta significativamente a duração do delirium e pode estar associado a uma maior mortalidade aos seis meses. A dose elevada de haloperidol também pode induzir cardiotoxicidade, incluindo prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes e hipotensão. Além disso, os agonistas dos recetores GABA, como as benzodiazepinas, são utilizados para sedação e ansiolise em doentes críticos, mas acredita-se que o uso prolongado aumente o risco de delirium. A dexmedetomidina, um potente e altamente seletivo agonista do recetor α-2 adrenérgico, oferece propriedades sedativas, analgésicas, ansiolíticas e de poupança de opióides. É amplamente utilizada na prática clínica e, em comparação com outros sedativos, demonstra vantagens na redução de complicações pós-operatórias e no encurtamento da duração da estadia hospitalar. Um estudo prospetivo em doentes com insuficiência respiratória tipo II a receber suporte respiratório não intubado comparou a dexmedetomidina, o propofol e o remifentanil para sedação e analgesia. O grupo da dexmedetomidina apresentou taxas mais baixas de falha do suporte respiratório não intubado, menor mortalidade e estadias mais curtas na UCI e no hospital. No entanto, nenhuma diretriz atual recomenda a dexmedetomidina para o tratamento da agitação ou delirium que ocorre durante o suporte respiratório não intubado.

O suporte respiratório não intubado é amplamente utilizado na prática clínica, mas a sua taxa de falha é considerável. Os estudos relatam taxas de falha que variam entre 15% e 38% — e até 50% em alguns contextos — entre doentes com insuficiência respiratória aguda. Uma proporção destas falhas pode ser atribuída à agitação ou delirium durante a terapia. Por exemplo, um estudo descobriu que 18,1% dos doentes da UCI desenvolveram delirium durante a ventilação com pressão positiva não intubada, e o delirium foi independentemente associado à falha ventilatória. A má tolerância devido a ansiedade ou desconforto é considerada um fator-chave para a falha do suporte respiratório não intubado. Outro estudo relatou uma incidência de 18,18% de delirium em doentes a receber oxigenoterapia sequencial com cânula nasal de alto fluxo após extubação. Para casos de falha ventilatória secundária a agitação ou delirium durante o suporte não intubado, a sedação moderada é uma estratégia recomendada para melhorar as taxas de sucesso. Embora a dexmedetomidina possa reduzir a duração da agitação em doentes da UCI não intubados, o seu efeito no encurtamento da duração do delirium ou na prevenção da intubação permanece incerto, como sugerido pelo ensaio 4D em doentes com delirium hiperativo. Além disso, a dexmedetomidina aumenta significativamente o risco de bradicardia e hipotensão, e o seu rótulo refere efeitos secundários adicionais, como cefaleias, boca seca, náuseas, vómitos e flutuações anormais da temperatura corporal.

A cetamina, um derivado da fenciclidina, proporciona anestesia hemodinamicamente estável através da estimulação simpática central, sem depressão respiratória significativa. A combinação de cetamina e dexmedetomidina tem sido associada a uma melhor adesão à máscara ou capacete, a um início mais rápido da sedação e a uma melhor estabilidade hemodinâmica. Mecanicamente, a cetamina aumenta as concentrações extracelulares de norepinefrina e dopamina de forma dependente do tempo e da dose, enquanto a dexmedetomidina pode causar bradicardia e vasodilatação. Assim, a sua combinação pode produzir efeitos de contra-equilíbrio, resultando num resultado líquido "negativo negativo positivo". Um regime multimodal, como a esketamina combinada com dexmedetomidina, para o tratamento da agitação ou delirium durante o suporte respiratório não intubado, pode oferecer uma abordagem promissora para alcançar sedação rápida, reduzir a incidência de delirium e manter a estabilidade hemodinâmica.

A esketamina, o enantiômero S da cetamina racémica, é considerada aproximadamente duas a três vezes mais potente do que a racémica e está associada a um perfil de efeitos adversos mais favorável, incluindo menos sintomas psicotomiméticos. A dose baixa de esketamina demonstrou reduzir a incidência e a gravidade da tosse relacionada com a extubação em doentes submetidos a cirurgia laringoscópica e diminuir a incidência de delirium pós-operatório e os níveis de dor em doentes cirúrgicos idosos. Em doentes idosos frágeis submetidos a ressecção radical laparoscópica para tumores gastrointestinais, a dose baixa de esketamina reduziu as concentrações de biomarcadores associados ao delirium e reduziu eficazmente a incidência de delirium pós-operatório. Atualmente, a combinação de esketamina e dexmedetomidina tem sido utilizada em vários contextos, incluindo anestesia intraoperatória, sedação procedimental pediátrica, endoscopia gastrointestinal, analgesia traumática e ventilação mecânica. No entanto, a sua utilidade para o delirium que ocorre durante o suporte respiratório não intubado não foi formalmente avaliada. O trabalho anterior do nosso grupo de investigação confirmou que a combinação é segura e eficaz para a sedação em doentes da UCI com ventilação mecânica, reduzindo a duração da estadia na UCI e o tempo até ao despertar, sem aumentar a hipotensão ou bradicardia, em comparação com a dexmedetomidina isolada. Com base nestes resultados preliminares, este estudo irá investigar a eficácia e segurança da esketamina combinada com dexmedetomidina para o tratamento do delirium hiperativo em doentes da UCI a receber suporte respiratório não intubado, com o objetivo de fornecer novos conhecimentos para melhorar os resultados relacionados com o delirium em doentes críticos.