進行性B細胞非ホジキンリンパ腫患者におけるEMB-07併用療法の安全性、忍容性、および予備的有効性を評価する第I/II相試験

包含基準:

1. インフォームド・コンセント書類（ICF）を理解し、自発的に署名する能力を有すること。
2. 年齢が18歳以上の患者。
3. 余命が12週間を超えること。
4. ECOGパフォーマンスステータススコア：用量漸増期では1点以下、用量拡張期では2点以下。
5. コホートA：病理学的に確認された侵襲性再発・難治性B細胞非ホジキンリンパ腫（B-NHL）。具体的には、DLBCL（特定不能型）または低悪性度リンパ腫（例：濾胞性リンパ腫）から転化したDLBCL（t-DLBCL）、または試験責任医師およびスポンサーが本試験治療から利益を得る可能性があると判断したその他の侵襲性B-NHL（例：高悪性度B細胞リンパ腫［HGBL］、リヒター転化、その他の大細胞型B細胞リンパ腫亜型）を含む。

コホートB：病理学的に確認された、新規診断で未治療のDLBCL（特定不能型）、または適切な（少なくとも2サイクル以上の）R-CHOP療法を未治療のt-DLBCL（リヒター転化またはBCL2/MYC±BCL6再構成を伴うHGBLを除く）。 新規診断DLBCL（特定不能型）の患者は、国際予後指標（IPI）スコアが2以上、およびAnn Arbor病期が2以上であること。 スポンサーは、本試験に登録されるt-DLBCL患者数を制限する権利を留保する。 スポンサーおよび試験責任医師による慎重なリスク・ベネフィット評価の後、本試験治療から利益を得る可能性のあるその他の侵襲性B-NHL患者を登録することができる。

除外基準:

1. 現在または過去に、基礎疾患に関連した中枢神経系（CNS）または髄膜への浸潤がある。
2. コホートA：過去にROR1を標的とした薬剤（例：生物学的製剤またはCAR-T）への曝露歴がある。またはコホートA1：過去にゲムシタビンを含む化学療法（連続2サイクル以上）への曝露歴がある。またはコホートA2：過去にポラツズマブ ベドチンへの曝露歴がある。またはコホートA3およびA4：それぞれ過去のレナリドミド/ザヌブルチニブまたはチダミド療法に不応であった。
3. 併用療法レジメンに含まれるいずれかの薬剤に対する禁忌がある。
4. コホートA：自家幹細胞移植（ASCT）またはCAR-T細胞療法が適応となる候補者。
5. コホートA：C1D1（第1サイクル第1日）の28日以内または5半減期以内（いずれか短い方）に、基礎疾患に対して標準的または試験的な治療（化学療法、免疫療法、放射線免疫療法、非緩和的放射線療法、その他の抗腫瘍療法を含む）を使用している。 非標的病変への緩和的放射線療法のみが許可される。
6. コホートB：過去に少なくとも連続2サイクル以上のR-CHOP療法を受けたB-NHL（過去のリンパ節生検または局所放射線療法は除外基準とはならない）。
7. C1D1の28日以内に大手術または生ワクチンの接種を受けた。
8. 同種造血幹細胞移植または固形臓器移植（角膜移植を除く）の既往歴がある。 さらに、C1D1の3か月以内にASCTを受けた患者、C1D1の6か月以内にCAR-T療法を受けた患者、または移植片対宿主病（GVHD）と診断された患者は除外される。
9. C1D1時点で、過去の治療に関連する有害事象（脱毛を除く）が、有害事象共通毒性基準（CTCAE）バージョン5.0に基づくグレード1以下またはベースラインに回復していない。
10. スクリーニング時点で活動性のB型肝炎ウイルス（HBV）またはC型肝炎ウイルス（HCV）感染がある。 HBsAg陽性および/またはHBcAb陽性でHBV DNA陰性の患者は登録対象となる。 HCV抗体陽性でHCV RNA陰性の患者も登録対象となる。
11. HIV血清検査陽性の既知の所見または活動性ウイルス感染の既往歴がある。
12. C1D1の14日以内に、経口以外の抗生物質、抗ウイルス薬、または抗真菌薬を必要とする活動性感染症がある。これらの薬剤の予防的使用（経口以外の投与を含む）は許可される。
13. C1D1の5年以内に治療を必要とした、または再発の証拠がある悪性腫瘍の既往歴がある（非黒色腫皮膚がんまたは適切に治療された子宮頸部上皮内がんを除く）。 C1D1の5年以上前に根治的意図で治療されたがんの既往歴があり、再発の証拠がない患者は対象となる。
14. C1D1の6か月以内に、グレード3以上の虚血性または出血性脳卒中、またはグレード3以上の消化管出血がある。

15. 活動性で不安定な心機能:

    • C1D1の6か月以内の心筋梗塞。
    • C1D1の3か月以内の不安定狭心症。
    • 臨床的に有意な制御不良の不整脈（例：持続性心室頻拍、心室細動、トルサード・ド・ポワント）。
    • モビッツII型第二度房室ブロックまたは第三度房室ブロック。
    • ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類でクラス3以上のうっ血性心不全。
    • 既知の左室駆出率（LVEF）＜50%。
16. 血球貪食症候群（HLH）の既知または疑わしい既往歴がある。
17. 進行性多巣性白質脳症の既知の既往歴がある。

18. 治療を必要とする活動性自己免疫疾患

    • 安定した用量の甲状腺ホルモン補充療法を受けている自己免疫性甲状腺機能低下症の既往歴のある患者は対象となる。
    • インスリン療法で十分にコントロールされている1型糖尿病は許可される。
    • 自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群に関連する血管血栓症、多発血管炎を伴う肉芽腫症、シェーグレン症候群、多発性硬化症、または糸球体腎炎の既往歴のある患者は除外される。
    • 特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、ギラン・バレー症候群、重症筋無力症、筋炎、関節リウマチ、血管炎、その他の自己免疫疾患の既往歴のある患者は、過去12か月間に全身療法を必要としていない場合を除き除外される。
19. C1D1の28日以内に、全身性免疫抑制薬（シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子薬などに限定されない）を使用した。
20. 研究治療開始の2週間以内に、プレドニゾン換算で10 mg/日を超える用量の全身性コルチコステロイドを使用した。 吸入、局所、または眼科的ステロイドは許可される。 短期間のコルチコステロイド使用（例：静脈内造影剤投与の予防）は許可される。
21. その他の重篤な基礎疾患（例：活動性胃潰瘍、制御不良のてんかん発作、脳血管障害、消化管出血、重篤な兆候/症状を伴う凝固/血栓性障害、心疾患）、または試験責任医師の判断で、予定された疾患評価、治療、フォローアップを妨げる可能性がある、患者の遵守を損なう可能性がある、または患者を治療関連合併症の高リスクにさらす可能性のある精神的、心理的、家族的、または地理的要因がある。
22. 妊娠中または授乳中の女性患者。 アルコール、大麻由来製品、またはその他の規制薬物の乱用。