En fase I/II-studie for å evaluere sikkerheten, toleransen og den foreløpige effekten av EMB-07 kombinasjonsterapi hos pasienter med aggressiv B-celle non-Hodgkin lymfom

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og frivillig signere informert samtykkeerklæring (ICF);
2. Pasienter i alderen ≥18 år;
3. Forventet levealder > 12 uker;
4. ECOG ytelsesstatus score: ≤1 poeng under doseøkningsfasen, ≤2 poeng under doseekspansjonsfasen.
5. Kohort A: Patologisk bekreftet aggressiv R/R B-NHL, inkludert DLBCL, ikke annet spesifisert (NOS), eller DLBCL transformert fra indolent lymfom (f.eks. follikulært lymfom) (t-DLBCL), eller annen aggressiv B-NHL som etter forskerens og sponsorens vurdering kan ha nytte av studibehandlingen (f.eks. høggradig B-celle lymfom [HGBL], Richter-transformasjon, andre store B-celle lymfom-subtyper).

Kohort B: Nydiagnostisert, ubehandlet DLBCL NOS bekreftet av patologi, eller t-DLBCL som ikke tidligere har fått tilstrekkelig (minst 2 sykluser) R-CHOP-behandling (unntatt Richter-transformasjon eller HGBL med BCL2/MYC±BCL6-omlegginger). Pasienter med nydiagnostisert DLBCL NOS bør ha International Prognostic Index (IPI) score ≥2 og Ann Arbor stadium ≥2. Sponsoren forbeholder seg retten til å begrense antall t-DLBCL-pasienter som inkluderes i studien. Andre aggressive B-NHL-pasienter som kan ha nytte av studibehandlingen kan inkluderes etter grundig risiko/nytte-vurdering av sponsor og forsker.

Eksklusjonskriterier:

1. Nåværende eller tidligere sentralnervesystem (CNS) eller meningeal involvering relatert til underliggende sykdom.
2. Kohort A: Tidligere eksponering for ROR1-målrettet middel (f.eks. biologisk eller CAR-T); eller Kohort A1: Tidligere eksponering for Gemcitabin-basert kjemoterapi (≥ 2 påfølgende sykluser); eller Kohort A2: Tidligere eksponering for Polatuzumab Vedotin; eller Kohort A3 og A4: Refraktær for tidligere Lenalidomid/Zanubrutinib eller Chidamide-behandling, henholdsvis.
3. Kontraindikasjoner mot noe middel inkludert i kombinasjonsbehandlingsregimet.
4. Kohort A: Kandidater egnet for ASCT eller CAR-T-celleterapi.
5. Kohort A: Bruk av standard eller eksperimentell behandling for underliggende sykdom innen 28 dager før C1D1 eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest), inkludert kjemoterapi, immunterapi, radioimmunterapi, ikke-palliativ stråleterapi, eller annen anti-tumorbehandling. Kun palliativ stråleterapi mot ikke-mål lesjoner vil være tillatt.
6. Kohort B: B-NHL med tidligere mottak av minst 2 påfølgende sykluser med R-CHOP (tidligere lymfeknutebiopsi eller lokal stråleterapi vil ikke være eksklusjonskriterium).
7. Stor kirurgi eller levende vaksine administrert innen 28 dager før C1D1.
8. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon (unntatt hornhinnetransplantasjon). I tillegg vil pasienter som mottok ASCT innen 3 måneder før C1D1, CAR-T innen 6 måneder før C1D1, eller med diagnose graft-versus-host sykdom (GVHD) bli ekskludert.
9. Enhver bivirkning relatert til tidligere behandling (unntatt hårtap) som ikke har normalisert seg til grad ≤1 (ifølge Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], versjon 5.0) eller baseline ved C1D1.
10. Aktiv hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved screening. Pasienter med positiv HBsAg og/eller positiv HBcAb men negativ HBV DNA vil være kvalifisert for inkludering. Pasienter med positiv HCV-antistoff men negativ HCV RNA er også kvalifisert for inkludering.
11. Kjent positiv HIV-serologi eller historie med aktiv virusinfeksjon.
12. Aktiv infeksjon som krever parenteral antibiotika, antivirale eller antimykotiske midler innen 14 dager før C1D1; profylaktisk bruk av disse midlene (inkludert parenteral administrering) vil være tillatt.
13. Tidligere malignitet som krever behandling eller med tegn på tilbakefall innen 5 år før C1D1 (unntatt ikke-melanom hudkreft eller adekvat behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen). Pasienter med kreft i fortiden behandlet med kurativ intensjon >5 år før C1D1 og uten tegn på tilbakefall vil være kvalifisert.
14. Iskemisk eller hemoragisk slag av grad ≥3, eller gastrointestinal blødning av grad ≥3, innen 6 måneder før C1D1.

15. Aktiv, ustabil kardiovaskulær funksjon:

    • Hjertinfarkt innen 6 måneder før C1D1;
    • Ustabil angina pectoris innen 3 måneder før C1D1;
    • Klinisk signifikant ukontrollert arytmi (f.eks. vedvarende ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer, torsades de pointes);
    • Mobitz type II andre-grads eller tredje-grads atrioventrikulær blokk;
    • Kongestiv hjertesvikt klasse ≥3 ifølge New York Heart Association (NYHA);
    • Kjent venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50%.
16. Kjent eller mistenkt historie med hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH);
17. Kjent historie med progressiv multifokal leukoencefalopati;

18. Aktiv autoimmun sykdom som krever behandling

    • Pasienter med historie med autoimmun hypotyreose på stabil dose skjoldbruskkjertelhormonerstatning vil være kvalifisert.
    • Type 1 diabetes mellitus godt kontrollert med insulinbehandling vil være tillatt.
    • Pasienter med historie med autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipid syndrom, granulomatose med polyangiitt, Sjögrens syndrom, multippel sklerose, eller glomerulonefritt vil bli ekskludert.
    • Pasienter med historie med immun trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barré syndrom, myasthenia gravis, myositt, revmatoid artritt, vaskulitt, eller andre autoimmunsykdommer er ekskludert med mindre ingen systemisk behandling har vært nødvendig de siste 12 månedene.
19. Tidligere systemisk immunosuppressiv medisinering (inkludert men ikke begrenset til syklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid, og anti-tumor nekrosefaktor midler) innen 28 dager før C1D1.
20. Systemisk kortikosteroidbruk innen 2 uker før studiestart i dose tilsvarende >10 mg/dag Prednison. Inhalert, topisk eller oftalmisk steroid vil være tillatt. Kortvarig kortikosteroidbruk (f.eks. profylakse for intravenøst kontrastmiddel) vil være tillatt.
21. Enhver annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand (f.eks. aktiv magesår, ukontrollerte anfall, cerebrovaskulær hendelse, gastrointestinal blødning, koagulasjon/trombotiske lidelser med alvorlige tegn/symptomer, hjertesykdom), eller psykiske, psykologiske, familiære eller geografiske faktorer som etter forskerens skjønn kan forstyrre planlagte sykdomsvurderinger, behandling og oppfølging, svekke pasientens etterlevelse, eller plassere pasienten i høy risiko for behandlingsrelaterte komplikasjoner.
22. Kvinner som er gravide eller ammer. Misbruk av alkohol, cannabisbaserte produkter eller andre kontrollerte stoffer.