Une étude de phase I/II pour évaluer la sécurité, la tolérabilité et l'efficacité préliminaire de la thérapie combinée EMB-07 chez les patients atteints de lymphome non hodgkinien agressif à cellules B

Critères d'inclusion :

1. Capacité à comprendre et à signer volontairement le formulaire de consentement éclairé (FCE) ;
2. Patients âgés de ≥ 18 ans ;
3. Espérance de vie > 12 semaines ;
4. Score de statut fonctionnel ECOG : ≤ 1 point pendant la phase d'escalade de dose, ≤ 2 points pendant la phase d'expansion de dose.
5. Cohorte A : Lymphome B non hodgkinien agressif R/R confirmé par anatomo-pathologie, comprenant le DLBCL non autrement spécifié (NOS), ou le DLBCL transformé à partir d'un lymphome indolent (par exemple, lymphome folliculaire) (t-DLBCL), ou autre lymphome B non hodgkinien agressif jugé susceptible de bénéficier du traitement de l'étude par l'investigateur et le promoteur (par exemple, lymphome B de haut grade [HGBL], transformation de Richter, autres sous-types de lymphome B à grandes cellules).

Cohorte B : DLBCL NOS nouvellement diagnostiqué, naïf de traitement, confirmé par anatomo-pathologie, ou t-DLBCL n'ayant pas été précédemment traité par une thérapie R-CHOP adéquate (au moins 2 cycles) (excluant la transformation de Richter ou le HGBL avec réarrangements BCL2/MYC±BCL6). Les patients avec un DLBCL NOS nouvellement diagnostiqué doivent avoir un score de l'Index Pronostique International (IPI) ≥ 2 et un stade Ann Arbor ≥ 2. Le promoteur se réserve le droit de limiter le nombre de patients t-DLBCL inclus dans l'étude. D'autres patients atteints de lymphomes B non hodgkiniens agressifs pouvant bénéficier du traitement de l'étude peuvent être inclus après une évaluation soigneuse des risques/bénéfices par le promoteur et l'investigateur.

Critères d'exclusion :

1. Atteinte actuelle ou antérieure du système nerveux central (SNC) ou méningée liée à la maladie sous-jacente.
2. Cohorte A : Exposition antérieure à tout agent ciblant ROR1 (par exemple, agent biologique ou CAR-T) ; ou Cohorte A1 : Exposition antérieure à une chimiothérapie à base de Gemcitabine (≥ 2 cycles consécutifs) ; ou Cohorte A2 : Exposition antérieure au Polatuzumab Vedotin ; ou Cohorte A3 et A4 : Réfractaire à un traitement antérieur par Lénaildomide/Zanubrutinib ou Chidamide, respectivement.
3. Contre-indications à tout agent inclus dans le schéma de traitement combiné.
4. Cohorte A : Candidats appropriés pour une greffe de cellules souches autologues (ASCT) ou une thérapie par cellules CAR-T.
5. Cohorte A : Utilisation de toute thérapie standard ou expérimentale pour la maladie sous-jacente dans les 28 jours avant C1D1 ou 5 demi-vies (selon la période la plus courte), y compris chimiothérapie, immunothérapie, radio-immunothérapie, radiothérapie non palliative, ou toute autre thérapie anti-tumorale. Seule la radiothérapie palliative sur des lésions non cibles sera autorisée.
6. Cohorte B : Lymphome B non hodgkinien ayant reçu au moins 2 cycles consécutifs de R-CHOP (une biopsie ganglionnaire antérieure ou une radiothérapie locale ne sera pas un critère d'exclusion).
7. Chirurgie majeure ou administration de vaccin vivant dans les 28 jours précédant C1D1.
8. Antécédents de greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique ou de transplantation d'organe solide (sauf transplantation cornéenne). De plus, les patients ayant reçu une ASCT dans les 3 mois avant C1D1, une thérapie CAR-T dans les 6 mois avant C1D1, ou diagnostiqués avec une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) seront exclus.
9. Tout effet indésirable lié à un traitement antérieur (sauf alopécie) qui ne s'est pas résolu à un grade ≤ 1 (selon la Terminologie Commune des Critères d'Effets Indésirables [CTCAE], Version 5.0) ou au niveau de base à C1D1.
10. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) au dépistage. Les patients avec un AgHBs positif et/ou un Ac anti-HBc positif mais une ADN du VHB négative seront éligibles à l'inclusion. Les patients avec un anticorps anti-VHC positif mais une ARN du VHC négative sont également éligibles à l'inclusion.
11. Sérologie VIH positive connue ou antécédent d'infection virale active.
12. Infection active nécessitant des antibiotiques, antiviraux ou antifongiques parentéraux dans les 14 jours avant C1D1 ; l'utilisation prophylactique de ces agents (y compris administration parentérale) sera autorisée.
13. Néoplasie maligne antérieure nécessitant un traitement ou avec preuve de récidive dans les 5 ans avant C1D1 (sauf cancer de la peau non mélanome ou carcinome in situ du col utérin adéquatement traité). Les patients avec des antécédents de cancer traité à visée curative > 5 ans avant C1D1 et sans preuve de récidive seront éligibles.
14. Accident vasculaire cérébral ischémique ou hémorragique de grade ≥ 3, ou saignement gastro-intestinal de grade ≥ 3, dans les 6 mois avant C1D1.

15. Fonction cardiovasculaire active et instable :

    • Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant C1D1 ;
    • Angor instable dans les 3 mois avant C1D1 ;
    • Arythmies cliniquement significatives non contrôlées (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) ;
    • Bloc atrio-ventriculaire du deuxième degré de type Mobitz II ou du troisième degré ;
    • Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 3 selon la New York Heart Association (NYHA) ;
    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) connue < 50 %.
16. Antécédents connus ou suspectés de lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH) ;
17. Antécédents connus de leucoencéphalopathie multifocale progressive ;

18. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement :

    • Les patients avec des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune sous une dose stable d'hormonothérapie substitutive thyroïdienne seront éligibles.
    • Le diabète de type 1 bien contrôlé par insulinothérapie sera autorisé.
    • Les patients avec des antécédents d'hépatite auto-immune, de lupus érythémateux systémique, de maladie inflammatoire de l'intestin, de thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, de granulomatose avec polyangéite, de syndrome de Sjögren, de sclérose en plaques, ou de glomérulonéphrite seront exclus.
    • Les patients avec des antécédents de purpura thrombocytopénique immunologique, d'anémie hémolytique auto-immune, de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de myosite, de polyarthrite rhumatoïde, de vascularite, ou d'autres maladies auto-immunes sont exclus, sauf si aucun traitement systémique n'a été requis au cours des 12 derniers mois.
19. Traitement immunosuppresseur systémique antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, cyclophosphamide, azathioprine, méthotrexate, thalidomide et agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 28 jours avant C1D1.
20. Utilisation de corticostéroïdes systémiques dans les 2 semaines avant le traitement de l'étude à une dose équivalente à > 10 mg/jour de Prednisone. Les stéroïdes inhalés, topiques ou ophtalmiques seront autorisés. L'utilisation à court terme de corticostéroïdes (par exemple, prophylaxie pour produit de contraste intraveineux) sera autorisée.
21. Toute autre affection médicale sous-jacente grave (par exemple, ulcère gastrique actif, crises d'épilepsie non contrôlées, événement cérébrovasculaire, saignement gastro-intestinal, troubles de la coagulation/thrombotiques avec signes/symptômes sévères, maladie cardiaque), ou facteurs psychiatriques, psychologiques, familiaux ou géographiques qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient interférer avec les évaluations programmées de la maladie, le traitement et le suivi, compromettre l'observance du patient, ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
22. Patientes enceintes ou allaitantes. Abus d'alcool, de produits dérivés du cannabis ou d'autres substances contrôlées.