Un Estudio de Fase I/II para Evaluar la Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia Preliminar de la Terapia Combinada EMB-07 en Pacientes con Linfoma No Hodgkin de Células B Agresivo

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y firmar voluntariamente el Formulario de Consentimiento Informado (FCI);
2. Pacientes de edad ≥18 años;
3. Expectativa de vida > 12 semanas;
4. Puntuación del estado funcional ECOG: ≤1 punto durante la fase de escalada de dosis, ≤2 puntos durante la fase de expansión de dosis.
5. Cohorte A: Linfoma B no Hodgkin (LBNH) agresivo recidivante/refractario confirmado patológicamente, incluido el linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) no especificado (NE), o LBDCG transformado a partir de linfoma indolente (por ejemplo, linfoma folicular) (t-LBDCG), u otro LBNH agresivo que, a juicio del investigador y del promotor, pueda beneficiarse del tratamiento en estudio (por ejemplo, linfoma B de alto grado [LBA], transformación de Richter, otros subtipos de linfoma B de células grandes).

Cohorte B: LBDCG NE de nuevo diagnóstico, sin tratamiento previo confirmado por patología, o t-LBDCG no tratado previamente con terapia R-CHOP adecuada (al menos 2 ciclos) (excluyendo la transformación de Richter o LBA con reordenamientos BCL2/MYC±BCL6). Los pacientes con LBDCG NE de nuevo diagnóstico deben tener una puntuación del Índice Pronóstico Internacional (IPI) ≥2 y estadio Ann Arbor ≥2. El promotor se reserva el derecho de limitar el número de pacientes con t-LBDCG incluidos en el estudio. Se podrán incluir otros pacientes con LBNH agresivo que puedan beneficiarse del tratamiento en estudio tras una evaluación cuidadosa del riesgo/beneficio por parte del promotor y del investigador.

Criterios de exclusión:

1. Participación actual o previa del sistema nervioso central (SNC) o meníngea relacionada con la enfermedad subyacente.
2. Cohorte A: Exposición previa a cualquier agente dirigido a ROR1 (por ejemplo, biológico o CAR-T); o Cohorte A1: Exposición previa a quimioterapia basada en Gemcitabina (≥ 2 ciclos consecutivos); o Cohorte A2: Exposición previa a Polatuzumab Vedotin; o Cohortes A3 y A4: Refractariedad a terapia previa con Lenalidomida/Zanubrutinib o Chidamida, respectivamente.
3. Contraindicaciones para cualquier agente incluido en el régimen de terapia combinada.
4. Cohorte A: Candidatos adecuados para TAPH o terapia con células CAR-T.
5. Cohorte A: Uso de cualquier terapia estándar o en investigación para la enfermedad subyacente dentro de los 28 días antes del D1C1 o 5 semividas (lo que sea más corto), incluyendo quimioterapia, inmunoterapia, radioinmunoterapia, radioterapia no paliativa o cualquier otra terapia antitumoral. Solo se permitirá radioterapia paliativa en lesiones no diana.
6. Cohorte B: LBNH con recepción previa de al menos 2 ciclos consecutivos de R-CHOP (la biopsia ganglionar previa o la radioterapia local no serán criterios de exclusión).
7. Cirugía mayor o administración de vacuna viva dentro de los 28 días previos al D1C1.
8. Antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido (excepto trasplante de córnea). Además, se excluirán los pacientes que recibieron TAPH dentro de los 3 meses antes del D1C1, CAR-T dentro de los 6 meses antes del D1C1, o diagnosticados con enfermedad de injerto contra huésped (EICH).
9. Cualquier EA relacionado con terapia previa (excluyendo alopecia) que no se haya resuelto a Grado ≤ 1 (según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE], Versión 5.0) o al nivel basal en el D1C1.
10. Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado. Los pacientes con HBsAg positivo y/o HBcAb positivo pero ADN del VHB negativo serán elegibles para la inclusión. Los pacientes con anticuerpos contra el VHC positivos pero ARN del VHC negativo también son elegibles para la inclusión.
11. Serología positiva conocida para VIH o antecedentes de infección viral activa.
12. Infección activa que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos parenterales dentro de los 14 días antes del D1C1; se permitirá el uso profiláctico de estos agentes (incluida la administración parenteral).
13. Neoplasia maligna previa que requiera tratamiento o con evidencia de recidiva dentro de los 5 años antes del D1C1 (excepto cáncer de piel no melanoma o carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente). Los pacientes con antecedentes de cáncer tratado con intención curativa > 5 años antes del D1C1 y sin evidencia de recidiva serán elegibles.
14. Accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico de Grado ≥ 3, o hemorragia gastrointestinal de Grado ≥ 3, dentro de los 6 meses antes del D1C1.

15. Función cardiovascular activa e inestable:

    • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses antes del D1C1;
    • Angina inestable dentro de los 3 meses antes del D1C1;
    • Arritmias clínicamente significativas no controladas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida, fibrilación ventricular, torsades de pointes);
    • Bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz II o de tercer grado;
    • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase ≥ 3 según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA);
    • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conocida < 50%.
16. Antecedentes conocidos o sospechosos de linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH);
17. Antecedentes conocidos de leucoencefalopatía multifocal progresiva;

18. Enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento:

    • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune en una dosis estable de terapia de reemplazo de hormona tiroidea serán elegibles.
    • Se permitirá la diabetes mellitus tipo 1 bien controlada con terapia con insulina.
    • Se excluirán los pacientes con antecedentes de hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangitis, síndrome de Sjögren, esclerosis múltiple o glomerulonefritis.
    • Se excluyen los pacientes con antecedentes de púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miositis, artritis reumatoide, vasculitis u otras enfermedades autoinmunes, a menos que no hayan requerido terapia sistémica en los últimos 12 meses.
19. Medicación inmunosupresora sistémica previa (incluyendo, entre otros, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de los 28 días antes del D1C1.
20. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de las 2 semanas antes del tratamiento en estudio a una dosis equivalente a > 10 mg/día de Prednisona. Se permitirán esteroides inhalados, tópicos u oftálmicos. Se permitirá el uso de corticosteroides a corto plazo (por ejemplo, profilaxis para contraste intravenoso).
21. Cualquier otra afección médica subyacente grave (por ejemplo, úlcera gástrica activa, convulsiones no controladas, evento cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal, trastornos de coagulación/trombóticos con signos/síntomas graves, enfermedad cardíaca), o factores psiquiátricos, psicológicos, familiares o geográficos que, a juicio del investigador, puedan interferir con las evaluaciones programadas de la enfermedad, el tratamiento y el seguimiento, comprometer el cumplimiento del paciente o colocar al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.
22. Pacientes femeninas embarazadas o en periodo de lactancia. Abuso de alcohol, productos derivados del cannabis u otras sustancias controladas.