Фаза I/II исследования по оценке безопасности, переносимости и предварительной эффективности комбинированной терапии EMB-07 у пациентов с агрессивной B-клеточной неходжкинской лимфомой

Критерии включения:

1. Способность понимать и добровольно подписать Информированное согласие (ИС);
2. Пациенты в возрасте ≥18 лет;
3. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель;
4. Оценка общего состояния по шкале ECOG: ≤1 балл в фазе наращивания дозы, ≤2 балла в фазе расширения дозы.
5. Когорта A: Патологически подтвержденные агрессивные Р/Р B-НХЛ, включая ДВККЛ, неспецифицированный (НС), или ДВККЛ, трансформированный из индолентной лимфомы (например, фолликулярной лимфомы) (t-ДВККЛ), или другие агрессивные B-НХЛ, которые, по мнению исследователя и спонсора, могут получить пользу от исследуемого лечения (например, B-клеточная лимфома высокой степени злокачественности [B-КЛВСЗ], трансформация Рихтера, другие подтипы крупноклеточной B-клеточной лимфомы).

Когорта B: Впервые диагностированный, не получавший ранее лечения ДВККЛ НС, подтвержденный патологически, или t-ДВККЛ, ранее не получавший адекватной (не менее 2 циклов) терапии R-CHOP (за исключением трансформации Рихтера или B-КЛВСЗ с перестройками BCL2/MYC±BCL6). Пациенты с впервые диагностированным ДВККЛ НС должны иметь оценку по Международному прогностическому индексу (МПИ) ≥2 и стадию по Энн Арбор ≥2. Спонсор оставляет за собой право ограничить количество пациентов с t-ДВККЛ, включенных в исследование. Другие пациенты с агрессивными B-НХЛ, которые могут получить пользу от исследуемого лечения, могут быть включены после тщательной оценки риска/пользы спонсором и исследователем.

Критерии исключения:

1. Текущее или предшествующее вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) или мозговых оболочек, связанное с основным заболеванием.
2. Когорта A: Предыдущее воздействие любого агента, нацеленного на ROR1 (например, биологического препарата или CAR-T); или Когорта A1: Предыдущее воздействие химиотерапии на основе Гемцитабина (≥ 2 последовательных цикла); или Когорта A2: Предыдущее воздействие Полатузумаба Ведотина; или Когорты A3 и A4: Рефрактерность к предшествующей терапии Леналидомидом/Занубрутинибом или Хидамидом соответственно.
3. Противопоказания к любому агенту, включенному в схему комбинированной терапии.
4. Когорта A: Кандидаты, подходящие для АТСК или терапии CAR-T-клетками.
5. Когорта A: Использование любой стандартной или исследуемой терапии по поводу основного заболевания в течение 28 дней до C1D1 или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что короче), включая химиотерапию, иммунотерапию, радиоиммунотерапию, непаллиативную лучевую терапию или любую другую противоопухолевую терапию. Допускается только паллиативная лучевая терапия на нетаргетные поражения.
6. Когорта B: B-НХЛ с предшествующим получением не менее 2 последовательных циклов R-CHOP (предшествующая биопсия лимфатического узла или локальная лучевая терапия не будут критерием исключения).
7. Обширное хирургическое вмешательство или введение живой вакцины в течение 28 дней до C1D1.
8. Анамнез аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток или трансплантации солидного органа (за исключением трансплантации роговицы). Кроме того, будут исключены пациенты, получившие АТСК в течение 3 месяцев до C1D1, CAR-T в течение 6 месяцев до C1D1, или с диагностированной реакцией «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
9. Любое НЯ, связанное с предшествующей терапией (за исключением алопеции), которое не разрешилось до степени ≤ 1 (в соответствии с Общей терминологией критериев нежелательных явлений [CTCAE], версия 5.0) или до исходного уровня на момент C1D1.
10. Активная инфекция вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге. Пациенты с положительным HBsAg и/или положительным HBcAb, но отрицательной ДНК HBV, будут иметь право на включение. Пациенты с положительными антителами к HCV, но отрицательной РНК HCV, также имеют право на включение.
11. Известная положительная серология на ВИЧ или анамнез активной вирусной инфекции.
12. Активная инфекция, требующая парентерального введения антибиотиков, противовирусных или противогрибковых препаратов в течение 14 дней до C1D1; профилактическое использование этих агентов (включая парентеральное введение) будет разрешено.
13. Предшествующее злокачественное новообразование, требующее лечения или с признаками рецидива в течение 5 лет до C1D1 (за исключением немеланомного рака кожи или адекватно пролеченного рака in situ шейки матки). Пациенты с анамнезом рака, пролеченного с целью излечения > 5 лет до C1D1 и без признаков рецидива, будут иметь право на участие.
14. Ишемический или геморрагический инсульт степени ≥ 3 или желудочно-кишечное кровотечение степени ≥ 3 в течение 6 месяцев до C1D1.

15. Активная, нестабильная сердечно-сосудистая функция:

    • Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до C1D1;
    • Нестабильная стенокардия в течение 3 месяцев до C1D1;
    • Клинически значимые неконтролируемые аритмии (например, устойчивая желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, пируэтная тахикардия);
    • Атриовентрикулярная блокада второй степени типа Мобитц II или третьей степени;
    • Застойная сердечная недостаточность класса ≥ 3 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
    • Известная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
16. Известный или подозреваемый анамнез гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (ГЛГ);
17. Известный анамнез прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии;

18. Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения:

    • Пациенты с анамнезом аутоиммунного гипотиреоза на стабильной дозе заместительной терапии гормонами щитовидной железы будут иметь право на участие.
    • Сахарный диабет 1 типа, хорошо контролируемый инсулинотерапией, будет разрешен.
    • Пациенты с анамнезом аутоиммунного гепатита, системной красной волчанки, воспалительного заболевания кишечника, сосудистого тромбоза, связанного с антифосфолипидным синдромом, гранулематоза с полиангиитом, синдрома Шегрена, рассеянного склероза или гломерулонефрита, будут исключены.
    • Пациенты с анамнезом иммунной тромбоцитопенической пурпуры, аутоиммунной гемолитической анемии, синдрома Гийена-Барре, миастении, миозита, ревматоидного артрита, васкулита или других аутоиммунных заболеваний исключаются, если в течение последних 12 месяцев не требовалась системная терапия.
19. Предшествующее системное применение иммуносупрессивных препаратов (включая, но не ограничиваясь, циклофосфамидом, азатиоприном, метотрексатом, талидомидом и антагонистами фактора некроза опухоли) в течение 28 дней до C1D1.
20. Системное применение кортикостероидов в течение 2 недель до начала исследуемого лечения в дозе, эквивалентной > 10 мг/день Преднизолона. Ингаляционные, топические или офтальмологические стероиды будут разрешены. Кратковременное применение кортикостероидов (например, для профилактики при внутривенном контрастировании) будет разрешено.
21. Любое другое тяжелое основное заболевание (например, активная язва желудка, неконтролируемые судороги, цереброваскулярное событие, желудочно-кишечное кровотечение, нарушения свертывания/тромботические с тяжелыми признаками/симптомами, сердечные заболевания) или психические, психологические, семейные или географические факторы, которые, по мнению исследователя, могут помешать плановым оценкам заболевания, лечению и наблюдению, поставить под угрозу приверженность пациента лечению или подвергнуть пациента высокому риску осложнений, связанных с лечением.
22. Пациентки, которые беременны или кормят грудью. Злоупотребление алкоголем, продуктами, содержащими каннабис, или другими контролируемыми веществами.