Um Estudo de Fase I/II para Avaliar a Segurança, Tolerabilidade e Eficácia Preliminar da Terapia de Combinação EMB-07 em Doentes com Linfoma Não-Hodgkin de Células B Agressivo

Critérios de Inclusão:

1. Capacidade de compreender e assinar voluntariamente o Formulário de Consentimento Informado (FCI);
2. Pacientes com idade ≥18 anos;
3. Esperança de vida > 12 semanas;
4. Pontuação do estado de desempenho ECOG: ≤1 ponto durante a fase de escalada de dose, ≤2 pontos durante a fase de expansão de dose.
5. Cohorte A: Linfoma não Hodgkin agressivo B recidivante/refratário confirmado patologicamente, incluindo DLBCL, não especificado (NOS), ou DLBCL transformado a partir de linfoma indolente (por exemplo, linfoma folicular) (t-DLBCL), ou outro linfoma não Hodgkin agressivo B considerado potencialmente beneficiário do tratamento do estudo pelo investigador e patrocinador (por exemplo, linfoma de células B de alto grau [HGBL], transformação de Richter, outros subtipos de linfoma de grandes células B).

Cohorte B: DLBCL NOS recém-diagnosticado, não tratado, confirmado por patologia, ou t-DLBCL não tratado previamente com terapia R-CHOP adequada (pelo menos 2 ciclos) (excluindo transformação de Richter ou HGBL com rearranjos BCL2/MYC±BCL6). Pacientes com DLBCL NOS recém-diagnosticado devem ter um Índice de Prognóstico Internacional (IPI) ≥2 e estadio Ann Arbor ≥2. O patrocinador reserva-se o direito de limitar o número de pacientes com t-DLBCL incluídos no estudo. Outros pacientes com linfoma não Hodgkin agressivo B que possam beneficiar do tratamento do estudo podem ser incluídos após avaliação cuidadosa de risco/benefício pelo patrocinador e investigador.

Critérios de Exclusão:

1. Envolvimento atual ou prévio do sistema nervoso central (SNC) ou meninges relacionado com a doença subjacente.
2. Cohorte A: Exposição prévia a qualquer agente direcionado ao ROR1 (por exemplo, biológico ou CAR-T); ou Cohorte A1: Exposição prévia a quimioterapia baseada em Gemcitabina (≥ 2 ciclos consecutivos); ou Cohorte A2: Exposição prévia a Polatuzumab Vedotin; ou Cohorte A3 e A4: Refratários a terapia prévia com Lenalidomida/Zanubrutinib ou Chidamida, respetivamente.
3. Contraindicações para qualquer agente incluído no regime de terapia combinada.
4. Cohorte A: Candidatos adequados para ASCT ou terapia com células CAR-T.
5. Cohorte A: Uso de qualquer terapia padrão ou experimental para a doença subjacente dentro de 28 dias antes de C1D1 ou 5 meias-vidas (o que for mais curto), incluindo quimioterapia, imunoterapia, radioimunoterapia, radioterapia não paliativa, ou qualquer outra terapia antitumoral. Apenas será permitida radioterapia paliativa para lesões não alvo.
6. Cohorte B: Linfoma não Hodgkin B com receção prévia de pelo menos 2 ciclos consecutivos de R-CHOP (biópsia prévia de gânglio linfático ou radioterapia local não será critério de exclusão).
7. Cirurgia maior ou administração de vacina viva dentro de 28 dias antes de C1D1.
8. Histórico de transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos (exceto transplante de córnea). Além disso, serão excluídos pacientes que receberam ASCT dentro de 3 meses antes de C1D1, CAR-T dentro de 6 meses antes de C1D1, ou diagnosticados com doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
9. Qualquer EA relacionado com terapia prévia (excluindo alopécia) que não tenha resolvido para Grau ≤ 1 (de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE], Versão 5.0) ou linha de base em C1D1.
10. Infeção ativa por vírus da hepatite B (VHB) ou vírus da hepatite C (VHC) no rastreio. Pacientes com HBsAg positivo e/ou HBcAb positivo mas DNA do VHB negativo serão elegíveis para inclusão. Pacientes com anticorpo do VHC positivo mas RNA do VHC negativo também são elegíveis para inclusão.
11. Serologia positiva conhecida para VIH ou histórico de infeção viral ativa
12. Infeção ativa que requer antibióticos, antivirais ou antifúngicos parentéricos dentro de 14 dias antes de C1D1; uso profilático destes agentes (incluindo administração parentérica) será permitido.
13. Neoplasia maligna prévia que requer tratamento ou com evidência de recidiva dentro de 5 anos antes de C1D1 (exceto cancro de pele não melanoma ou carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado). Pacientes com histórico de cancro tratado com intenção curativa > 5 anos antes de C1D1 e sem evidência de recidiva serão elegíveis.
14. Acidente vascular cerebral isquémico ou hemorrágico de Grau ≥ 3, ou hemorragia gastrointestinal de Grau ≥ 3, dentro de 6 meses antes de C1D1.

15. Função cardiovascular ativa, instável:

    • Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses antes de C1D1;
    • Angina instável dentro de 3 meses antes de C1D1;
    • Arritmias clinicamente significativas não controladas (por exemplo, taquicardia ventricular sustentada, fibrilhação ventricular, torsades de pointes);
    • Bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo Mobitz II ou terceiro grau;
    • Insuficiência cardíaca congestiva de classe ≥ 3 de acordo com a Associação de Cardiologia de Nova Iorque (NYHA)
    • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) conhecida < 50%.
16. Histórico conhecido ou suspeito de linfohistiocitose hemofagocítica (HLH);
17. Histórico conhecido de leucoencefalopatia multifocal progressiva;

18. Doença autoimune ativa que requer tratamento

    • Pacientes com histórico de hipotiroidismo autoimune em dose estável de terapia de reposição de hormonas tiroideias serão elegíveis.
    • Diabetes mellitus tipo 1 bem controlada com terapia de insulina será permitida.
    • Pacientes com histórico de hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada a síndrome antifosfolipídico, granulomatose com poliangeíte, síndrome de Sjögren, esclerose múltipla, ou glomerulonefrite serão excluídos.
    • Pacientes com histórico de púrpura trombocitopénica imune, anemia hemolítica autoimune, síndrome de Guillain-Barré, miastenia gravis, miosite, artrite reumatoide, vasculite, ou outras doenças autoimunes são excluídos, a menos que não tenha sido necessária terapia sistémica nos últimos 12 meses.
19. Medicação imunossupressora sistémica prévia (incluindo, mas não limitada a, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral) dentro de 28 dias antes de C1D1.
20. Uso de corticosteroides sistémicos dentro de 2 semanas antes do tratamento do estudo numa dose equivalente a > 10 mg/dia de Prednisona. Serão permitidos corticosteroides inalados, tópicos ou oftálmicos. Uso de corticosteroides de curta duração (por exemplo, profilaxia para contraste intravenoso) será permitido.
21. Qualquer outra condição médica subjacente grave (por exemplo, úlcera gástrica ativa, convulsões não controladas, evento cerebrovascular, hemorragia gastrointestinal, distúrbios de coagulação/trombóticos com sinais/sintomas graves, doença cardíaca), ou fatores psiquiátricos, psicológicos, familiares ou geográficos que, na opinião do investigador, possam interferir com as avaliações programadas da doença, tratamento e seguimento, comprometer a adesão do paciente, ou colocar o paciente em alto risco de complicações relacionadas com o tratamento.
22. Pacientes do sexo feminino grávidas ou a amamentar. Abuso de álcool, produtos derivados de cannabis ou outras substâncias controladas.