Badanie fazy I/II mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i wstępnej skuteczności terapii skojarzonej EMB-07 u pacjentów z agresywnym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do zrozumienia i dobrowolnego podpisania Formularza Świadomej Zgody (ICF);
2. Pacjenci w wieku ≥18 lat;
3. Oczekiwana długość życia > 12 tygodni;
4. Wynik sprawności w skali ECOG: ≤1 punkt w fazie eskalacji dawki, ≤2 punkty w fazie ekspansji dawki.
5. Kohorta A: Patologicznie potwierdzony agresywny oporny/nawrotowy B-NHL, w tym DLBCL, nieokreślony inaczej (NOS), lub DLBCL przekształcony z chłoniaka indolentnego (np. chłoniaka grudkowego) (t-DLBCL), lub inny agresywny B-NHL, który zdaniem badacza i sponsora może potencjalnie odnieść korzyść z leczenia badawczego (np. chłoniak z komórek B wysokiego stopnia [HGBL], transformacja Richtera, inne podtypy chłoniaka z dużych komórek B).

Kohorta B: Nowo rozpoznany, nienarazony wcześniej na leczenie DLBCL NOS potwierdzony patologicznie, lub t-DLBCL, który nie był wcześniej leczony odpowiednią (co najmniej 2 cykle) terapią R-CHOP (z wyłączeniem transformacji Richtera lub HGBL z rearanżacjami BCL2/MYC±BCL6). Pacjenci z nowo rozpoznanym DLBCL NOS powinni mieć wynik Międzynarodowego Wskaźnika Rokowniczego (IPI) ≥2 i stadium Ann Arbor ≥2. Sponsor zastrzega sobie prawo do ograniczenia liczby pacjentów z t-DLBCL włączonych do badania. Pacjenci z innymi agresywnymi B-NHL, którzy mogą odnieść korzyść z leczenia badawczego, mogą zostać włączeni po dokładnej ocenie ryzyka/korzyści przez sponsora i badacza.

Kryteria wykluczenia:

1. Obecne lub wcześniejsze zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub opon mózgowo-rdzeniowych związane z chorobą podstawową.
2. Kohorta A: Wcześniejsza ekspozycja na jakikolwiek lek ukierunkowany na ROR1 (np. biologiczny lub CAR-T); lub Kohorta A1: Wcześniejsza ekspozycja na chemioterapię opartą na Gemcytabinie (≥ 2 kolejne cykle); lub Kohorta A2: Wcześniejsza ekspozycja na Polatuzumab Vedotin; lub Kohorty A3 i A4: Oporność na wcześniejsze leczenie Lenalidomidem/Zanubrutynibem lub Chidamidem, odpowiednio.
3. Przeciwwskazania do jakiegokolwiek leku wchodzącego w skład schematu terapii skojarzonej.
4. Kohorta A: Kandydaci odpowiedni do ASCT lub terapii komórkami CAR-T.
5. Kohorta A: Stosowanie jakiejkolwiek standardowej lub badawczej terapii choroby podstawowej w ciągu 28 dni przed C1D1 lub 5 okresów półtrwania (co jest krótsze), w tym chemioterapii, immunoterapii, radioimmunoterapii, niepaliatywnej radioterapii lub jakiejkolwiek innej terapii przeciwnowotworowej. Dopuszczalna będzie jedynie paliatywna radioterapia zmian nietargetowych.
6. Kohorta B: B-NHL z wcześniejszym zastosowaniem co najmniej 2 kolejnych cykli R-CHOP (wcześniejsza biopsja węzła chłonnego lub miejscowa radioterapia nie będą kryterium wykluczenia).
7. Duży zabieg chirurgiczny lub podanie żywej szczepionki w ciągu 28 dni przed C1D1.
8. Wywiad w kierunku allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych lub przeszczepienia narządu stałego (z wyjątkiem przeszczepienia rogówki). Dodatkowo, pacjenci, którzy otrzymali ASCT w ciągu 3 miesięcy przed C1D1, CAR-T w ciągu 6 miesięcy przed C1D1, lub u których zdiagnozowano chorobę przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD), zostaną wykluczeni.
9. Jakiekolwiek DZP związane z wcześniejszą terapią (z wyjątkiem łysienia), które nie ustąpiły do stopnia ≤ 1 (według Wspólnej Terminologii Działań Niepożądanych [CTCAE], Wersja 5.0) lub wartości wyjściowej w C1D1.
10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego. Pacjenci z dodatnim HBsAg i/lub dodatnim HBcAb, ale ujemnym HBV DNA, będą kwalifikowani do włączenia. Pacjenci z dodatnim przeciwciałem HCV, ale ujemnym HCV RNA, również kwalifikują się do włączenia.
11. Znana dodatnia serologia HIV lub wywiad w kierunku aktywnej infekcji wirusowej.
12. Aktywna infekcja wymagająca pozajelitowych antybiotyków, leków przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych w ciągu 14 dni przed C1D1; profilaktyczne stosowanie tych środków (w tym podawanie pozajelitowe) będzie dozwolone.
13. Wcześniejszy nowotwór złośliwy wymagający leczenia lub z dowodami nawrotu w ciągu 5 lat przed C1D1 (z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak lub odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy). Pacjenci z wywiadem nowotworu leczonego z intencją wyleczenia > 5 lat przed C1D1 i bez dowodów nawrotu będą kwalifikowani.
14. Niedokrwienny lub krwotoczny udar mózgu stopnia ≥ 3, lub krwawienie z przewodu pokarmowego stopnia ≥ 3, w ciągu 6 miesięcy przed C1D1.

15. Aktywna, niestabilna czynność sercowo-naczyniowa:

    • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed C1D1;
    • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy przed C1D1;
    • Klinicznie istotne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca (np. utrwalony częstoskurcz komorowy, migotanie komór, torsade de pointes);
    • Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu Mobitza lub III stopnia;
    • Niewydolność serca w klasie ≥ 3 według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA)
    • Znana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%.
16. Znany lub podejrzewany wywiad w kierunku hemofagocytarnego limfohistiocytozy (HLH);
17. Znany wywiad w kierunku postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii;

18. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia

    • Pacjenci z wywiadem autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy na stabilnej dawce substytucji hormonów tarczycy będą kwalifikowani.
    • Cukrzyca typu 1 dobrze kontrolowana insulinoterapią będzie dozwolona.
    • Pacjenci z wywiadem autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tocznia rumieniowatego układowego, choroby zapalnej jelit, zakrzepicy naczyniowej związanej z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, zespołu Sjögrena, stwardnienia rozsianego lub kłębuszkowego zapalenia nerek zostaną wykluczeni.
    • Pacjenci z wywiadem immunologicznej plamicy małopłytkowej, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, zespołu Guillaina-Barrégo, miastenii, zapalenia mięśni, reumatoidalnego zapalenia stawów, zapalenia naczyń lub innych chorób autoimmunologicznych są wykluczeni, chyba że w ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wymagali leczenia systemowego.
19. Wcześniejsze systemowe leczenie immunosupresyjne (w tym, ale nie ograniczając się do cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i inhibitorów czynnika martwicy nowotworów) w ciągu 28 dni przed C1D1.
20. Systemowe stosowanie kortykosteroidów w ciągu 2 tygodni przed leczeniem badawczym w dawce równoważnej > 10 mg/dzień Prednizonu. Dopuszczalne będą steroidy wziewne, miejscowe lub oftalmiczne. Dopuszczalne będzie krótkotrwałe stosowanie kortykosteroidów (np. profilaktyka przed podaniem kontrastu dożylnego).
21. Jakikolwiek inny ciężki stan chorobowy podstawowy (np. aktywny wrzód żołądka, niekontrolowane napady padaczkowe, incydent naczyniowo-mózgowy, krwawienie z przewodu pokarmowego, zaburzenia krzepnięcia/zakrzepowe z ciężkimi objawami, choroba serca), lub czynniki psychiatryczne, psychologiczne, rodzinne lub geograficzne, które, zdaniem badacza, mogą zakłócać zaplanowane oceny choroby, leczenie i obserwację, ograniczać współpracę pacjenta lub narażać pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem.
22. Pacjentki w ciąży lub karmiące piersią. Nadużywanie alkoholu, produktów pochodzących z konopi lub innych substancji kontrolowanych.