Eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit und vorläufigen Wirksamkeit der EMB-07-Kombinationstherapie bei Patienten mit aggressivem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, die Einverständniserklärung (Informed Consent Form, ICF) zu verstehen und freiwillig zu unterschreiben;
2. Patienten im Alter von ≥18 Jahren;
3. Lebenserwartung > 12 Wochen;
4. ECOG-Leistungsstatus-Score: ≤1 Punkt während der Dosis-Eskalationsphase, ≤2 Punkte während der Dosis-Expansionsphase.
5. Kohorte A: Pathologisch bestätigtes aggressives R/R B-NHL, einschließlich DLBCL, nicht näher bezeichnet (NOS), oder DLBCL, das sich aus einem indolenten Lymphom (z.B. follikulärem Lymphom) entwickelt hat (t-DLBCL), oder anderes aggressives B-NHL, das nach Einschätzung des Prüfers und Sponsors möglicherweise von der Studienbehandlung profitiert (z.B. hochgradiges B-Zell-Lymphom [HGBL], Richter-Transformation, andere Subtypen von großzelligem B-Zell-Lymphom).

Kohorte B: Neu diagnostiziertes, unbehandeltes DLBCL NOS, pathologisch bestätigt, oder t-DLBCL, das zuvor nicht mit einer adäquaten (mindestens 2 Zyklen) R-CHOP-Therapie behandelt wurde (ausgenommen Richter-Transformation oder HGBL mit BCL2/MYC±BCL6-Rearrangements). Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL NOS sollten einen Internationalen Prognose-Index (IPI)-Score von ≥2 und ein Ann-Arbor-Stadium von ≥2 aufweisen. Der Sponsor behält sich das Recht vor, die Anzahl der in die Studie eingeschlossenen t-DLBCL-Patienten zu begrenzen. Andere Patienten mit aggressivem B-NHL, die von der Studienbehandlung profitieren könnten, können nach sorgfältiger Risiko-Nutzen-Bewertung durch Sponsor und Prüfer eingeschlossen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Aktuelle oder frühere ZNS- oder Meningealbeteiligung im Zusammenhang mit der Grunderkrankung.
2. Kohorte A: Frühere Exposition gegenüber einem ROR1-gerichteten Wirkstoff (z.B. Biologikum oder CAR-T); oder Kohorte A1: Frühere Exposition gegenüber Gemcitabin-basierter Chemotherapie (≥ 2 aufeinanderfolgende Zyklen); oder Kohorte A2: Frühere Exposition gegenüber Polatuzumab Vedotin; oder Kohorten A3 und A4: Refraktärität gegenüber vorheriger Lenalidomid/Zanubrutinib- bzw. Chidamid-Therapie.
3. Kontraindikationen gegen einen beliebigen Wirkstoff des Kombinationstherapie-Regimes.
4. Kohorte A: Kandidaten, die für ASCT oder CAR-T-Zelltherapie geeignet sind.
5. Kohorte A: Anwendung einer beliebigen Standard- oder experimentellen Therapie für die Grunderkrankung innerhalb von 28 Tagen vor C1D1 oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist), einschließlich Chemotherapie, Immuntherapie, Radioimmuntherapie, nicht-palliativer Radiotherapie oder einer anderen Antitumortherapie. Nur palliative Radiotherapie an Nicht-Zielläsionen ist erlaubt.
6. Kohorte B: B-NHL mit früherem Erhalt von mindestens 2 aufeinanderfolgenden Zyklen R-CHOP (frühere Lymphknotenbiopsie oder lokale Radiotherapie sind kein Ausschlusskriterium).
7. Größere Operation oder Verabreichung eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor C1D1.
8. Anamnese einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation oder Organtransplantation (außer Hornhauttransplantation). Darüber hinaus werden Patienten ausgeschlossen, die innerhalb von 3 Monaten vor C1D1 eine ASCT, innerhalb von 6 Monaten vor C1D1 eine CAR-T-Therapie erhalten haben oder bei denen eine Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) diagnostiziert wurde.
9. Jedes AE im Zusammenhang mit vorheriger Therapie (außer Alopezie), das sich nicht auf Grad ≤1 (gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 5.0) oder den Ausgangswert bei C1D1 zurückgebildet hat.
10. Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)- oder Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion beim Screening. Patienten mit positivem HBsAg und/oder positivem HBcAb, aber negativer HBV-DNA, sind für den Einschluss berechtigt. Patienten mit positivem HCV-Antikörper, aber negativer HCV-RNA, sind ebenfalls für den Einschluss berechtigt.
11. Bekannte positive HIV-Serologie oder Anamnese einer aktiven Virusinfektion
12. Aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor C1D1 eine parenterale Antibiotika-, Antiviralia- oder Antimykotika-Therapie erforderte; prophylaktische Anwendung dieser Mittel (einschließlich parenteraler Verabreichung) ist erlaubt.
13. Frühere Malignität, die eine Behandlung erforderte oder innerhalb von 5 Jahren vor C1D1 ein Rezidiv aufwies (außer nicht-melanozytärem Hautkrebs oder adäquat behandeltem Zervixkarzinom in situ). Patienten mit einer Krebsanamnese, die mit kurativer Absicht >5 Jahre vor C1D1 behandelt wurde und kein Rezidiv aufweist, sind berechtigt.
14. Ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall von Grad ≥3 oder gastrointestinale Blutung von Grad ≥3 innerhalb von 6 Monaten vor C1D1.

15. Aktive, instabile kardiovaskuläre Funktion:

    • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor C1D1;
    • Instabile Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor C1D1;
    • Klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien (z.B. anhaltende ventrikuläre Tachykardie, ventrikuläres Flimmern, Torsade de pointes);
    • Mobitz Typ II Zweitgrad- oder Drittgrad-AV-Block;
    • Herzinsuffizienz der Klasse ≥3 nach New York Heart Association (NYHA)
    • Bekannte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%.
16. Bekannte oder vermutete Anamnese von hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH);
17. Bekannte Anamnese von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie;

18. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung erfordert

    • Patienten mit einer Anamnese von autoimmuner Hypothyreose unter stabiler Dosis einer Schilddrüsenhormonersatztherapie sind berechtigt.
    • Typ-1-Diabetes mellitus, der gut mit Insulintherapie kontrolliert ist, ist erlaubt.
    • Patienten mit einer Anamnese von Autoimmunhepatitis, systemischem Lupus erythematodes, entzündlicher Darmerkrankung, vaskulärer Thrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, Sjögren-Syndrom, Multipler Sklerose oder Glomerulonephritis werden ausgeschlossen.
    • Patienten mit einer Anamnese von immunthrombozytopenischer Purpura, autoimmunhämolytischer Anämie, Guillain-Barré-Syndrom, Myasthenia gravis, Myositis, rheumatoider Arthritis, Vaskulitis oder anderen Autoimmunerkrankungen sind ausgeschlossen, es sei denn, in den letzten 12 Monaten war keine systemische Therapie erforderlich.
19. Frühere systemische immunsuppressive Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-alpha-Agenten) innerhalb von 28 Tagen vor C1D1.
20. Systemische Kortikosteroid-Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor Studienbehandlung in einer Dosis äquivalent zu >10 mg/Tag Prednison. Inhalative, topische oder ophthalmische Steroide sind erlaubt. Kurzfristige Kortikosteroid-Anwendung (z.B. Prophylaxe bei intravenösem Kontrastmittel) ist erlaubt.
21. Jede andere schwere zugrundeliegende Erkrankung (z.B. aktives Magengeschwür, unkontrollierte Krampfanfälle, zerebrovaskuläres Ereignis, gastrointestinale Blutung, Gerinnungs-/Thrombosestörungen mit schweren Anzeichen/Symptomen, Herzerkrankung) oder psychiatrische, psychologische, familiäre oder geografische Faktoren, die nach Einschätzung des Prüfers möglicherweise geplante Krankheitsbeurteilungen, Behandlung und Nachsorge beeinträchtigen, die Patientencompliance gefährden oder den Patienten einem hohen Risiko für therapiebedingte Komplikationen aussetzen.
22. Schwangere oder stillende Patientinnen. Missbrauch von Alkohol, Cannabisprodukten oder anderen kontrollierten Substanzen.