Uno Studio di Fase I/II per Valutare la Sicurezza, Tollerabilità ed Efficacia Preliminare della Terapia di Combinazione EMB-07 in Pazienti con Linfoma Non-Hodgkin a Cellule B Aggressivo

Criteri di inclusione:

1. Capacità di comprendere e firmare volontariamente il Modulo di Consenso Informato (ICF);
2. Pazienti di età ≥18 anni;
3. Aspettativa di vita > 12 settimane;
4. Punteggio dello stato di performance ECOG: ≤1 punto durante la fase di escalation della dose, ≤2 punti durante la fase di espansione della dose.
5. Cohort A: Linfoma B non Hodgkin aggressivo R/R confermato patologicamente, incluso DLBCL non altrimenti specificato (NOS), o DLBCL trasformato da linfoma indolente (ad es., linfoma follicolare) (t-DLBCL), o altro linfoma B non Hodgkin aggressivo ritenuto potenzialmente beneficiano del trattamento in studio dallo sperimentatore e dallo sponsor (ad es., linfoma a cellule B di alto grado [HGBL], trasformazione di Richter, altri sottotipi di linfoma a grandi cellule B).

Cohort B: DLBCL NOS di nuova diagnosi, naive al trattamento, confermato patologicamente, o t-DLBCL non precedentemente trattato con una terapia R-CHOP adeguata (almeno 2 cicli) (esclusa trasformazione di Richter o HGBL con riarrangiamenti BCL2/MYC±BCL6). I pazienti con DLBCL NOS di nuova diagnosi devono avere un punteggio dell'Indice Prognostico Internazionale (IPI) ≥2 e stadio Ann Arbor ≥2. Lo sponsor si riserva il diritto di limitare il numero di pazienti t-DLBCL arruolati nello studio. Altri pazienti con linfoma B non Hodgkin aggressivo che potrebbero beneficiare del trattamento in studio possono essere arruolati dopo un'attenta valutazione rischio/beneficio da parte dello sponsor e dello sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Coinvolgimento attuale o precedente del sistema nervoso centrale (SNC) o meningeo correlato alla malattia di base.
2. Cohort A: Precedente esposizione a qualsiasi agente mirato a ROR1 (ad es., biologico o CAR-T); o Cohort A1: Precedente esposizione a chemioterapia a base di Gemcitabina (≥ 2 cicli consecutivi); o Cohort A2: Precedente esposizione a Polatuzumab Vedotin; o Cohorts A3 e A4: Refrattarietà a precedente terapia con Lenalidomide/Zanubrutinib o Chidamide, rispettivamente.
3. Controindicazioni a qualsiasi agente incluso nel regime di terapia di combinazione.
4. Cohort A: Candidati idonei per trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) o terapia con cellule CAR-T.
5. Cohort A: Uso di qualsiasi terapia standard o sperimentale per la malattia di base entro 28 giorni prima di C1D1 o 5 emivite (a seconda di quale sia più breve), inclusa chemioterapia, immunoterapia, radioimmunoterapia, radioterapia non palliativa o qualsiasi altra terapia antitumorale. Sarà consentita solo la radioterapia palliativa su lesioni non bersaglio.
6. Cohort B: Linfoma B non Hodgkin con precedente ricezione di almeno 2 cicli consecutivi di R-CHOP (una precedente biopsia linfonodale o radioterapia locale non sarà un criterio di esclusione).
7. Chirurgia maggiore o somministrazione di vaccino vivo entro 28 giorni prima di C1D1.
8. Storia di trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o trapianto di organo solido (eccetto trapianto di cornea). Inoltre, saranno esclusi pazienti che hanno ricevuto ASCT entro 3 mesi prima di C1D1, CAR-T entro 6 mesi prima di C1D1, o con diagnosi di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
9. Qualsiasi evento avverso correlato a terapia precedente (esclusa alopecia) che non si sia risolto a Grado ≤ 1 (secondo i Criteri di Terminologia Comune per gli Eventi Avversi [CTCAE], Versione 5.0) o al basale a C1D1.
10. Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) allo screening. Pazienti con HBsAg positivo e/o HBcAb positivo ma DNA HBV negativo saranno idonei per l'arruolamento. Pazienti con anticorpi HCV positivi ma RNA HCV negativo sono anch'essi idonei per l'arruolamento.
11. Sierologia HIV nota positiva o storia di infezione virale attiva
12. Infezione attiva che richiede antibiotici, antivirali o antifungini per via parenterale entro 14 giorni prima di C1D1; sarà consentito l'uso profilattico di questi agenti (inclusa somministrazione parenterale).
13. Precedente neoplasia maligna che richiede trattamento o con evidenza di recidiva entro 5 anni prima di C1D1 (eccetto carcinoma cutaneo non melanoma o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato). Pazienti con storia di cancro trattato con intento curativo > 5 anni prima di C1D1 e senza evidenza di recidiva saranno idonei.
14. Ictus ischemico o emorragico di Grado ≥ 3, o sanguinamento gastrointestinale di Grado ≥ 3, entro 6 mesi prima di C1D1.

15. Funzione cardiovascolare attiva, instabile:

    • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima di C1D1;
    • Angina instabile entro 3 mesi prima di C1D1;
    • Aritmie clinicamente significative non controllate (ad es., tachicardia ventricolare sostenuta, fibrillazione ventricolare, torsioni di punta);
    • Blocco atrioventricolare di secondo grado Mobitz tipo II o di terzo grado;
    • Scompenso cardiaco congestizio di classe ≥ 3 secondo la New York Heart Association (NYHA)
    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) nota < 50%.
16. Storia nota o sospetta di linfistiocitosi emofagocitica (HLH);
17. Storia nota di leucoencefalopatia multifocale progressiva;

18. Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento

    • Pazienti con storia di ipotiroidismo autoimmune in terapia sostitutiva stabile con ormone tiroideo saranno idonei.
    • Il diabete mellito di tipo 1 ben controllato con terapia insulinica sarà consentito.
    • Pazienti con storia di epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi con poliangioite, sindrome di Sjögren, sclerosi multipla o glomerulonefrite saranno esclusi.
    • Pazienti con storia di porpora trombocitopenica immune, anemia emolitica autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, miastenia grave, miosite, artrite reumatoide, vasculite o altre malattie autoimmuni sono esclusi a meno che non sia stato richiesto alcun trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi.
19. Precedente farmaco immunosoppressore sistemico (inclusi ma non limitati a ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 28 giorni prima di C1D1.
20. Uso di corticosteroidi sistemici entro 2 settimane prima del trattamento in studio a una dose equivalente a > 10 mg/giorno di Prednisone. Saranno consentiti steroidi inalatori, topici o oftalmici. Sarà consentito l'uso a breve termine di corticosteroidi (ad es., profilassi per mezzo di contrasto endovenoso).
21. Qualsiasi altra condizione medica sottostante grave (ad es., ulcera gastrica attiva, convulsioni non controllate, evento cerebrovascolare, sanguinamento gastrointestinale, disturbi della coagulazione/trombotici con segni/sintomi gravi, cardiopatia), o fattori psichiatrici, psicologici, familiari o geografici che, a giudizio dello sperimentatore, possano interferire con le valutazioni programmate della malattia, il trattamento e il follow-up, compromettere l'aderenza del paziente o porre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento.
22. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento. Abuso di alcol, prodotti derivati dalla cannabis o altre sostanze controllate.