Een fase I/II-studie om de veiligheid, verdraagbaarheid en preliminaire werkzaamheid van de EMB-07 combinatietherapie te evalueren bij patiënten met agressief B-cel non-Hodgkin lymfoom

Inclusiecriteria:

1. Vermogen om het Toestemmingsformulier voor Geïnformeerde Toestemming (ICF) te begrijpen en vrijwillig te ondertekenen;
2. Patiënten van 18 jaar of ouder;
3. Levensverwachting > 12 weken;
4. ECOG-prestatiestatus score: ≤1 punt tijdens de dosis-escalatiefase, ≤2 punten tijdens de dosis-expansiefase.
5. Cohort A: Pathologisch bevestigd agressief R/R B-NHL, waaronder DLBCL, niet anders gespecificeerd (NOS), of DLBCL getransformeerd uit indolent lymfoom (bijv. folliculair lymfoom) (t-DLBCL), of ander agressief B-NHL waarvan de onderzoeker en sponsor oordelen dat het mogelijk baat heeft bij de studiebehandeling (bijv. hooggradig B-cel lymfoom [HGBL], Richter-transformatie, andere subtypes van grootcellig B-cel lymfoom).

Cohort B: Nieuw gediagnosticeerd, behandeling-naïef DLBCL NOS bevestigd door pathologie, of t-DLBCL dat niet eerder is behandeld met adequate (minimaal 2 cycli) R-CHOP-therapie (exclusief Richter-transformatie of HGBL met BCL2/MYC±BCL6-herschikkingen). Patiënten met nieuw gediagnosticeerd DLBCL NOS moeten een Internationale Prognostische Index (IPI) score ≥2 en Ann Arbor-stadium ≥2 hebben. De sponsor behoudt zich het recht voor om het aantal t-DLBCL-patiënten dat in de studie wordt opgenomen te beperken. Andere agressieve B-NHL-patiënten die mogelijk baat hebben bij de studiebehandeling kunnen worden opgenomen na zorgvuldige risico-/batenbeoordeling door de sponsor en onderzoeker.

Exclusiecriteria:

1. Huidige of eerdere betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) of de hersenvliezen gerelateerd aan de onderliggende ziekte.
2. Cohort A: Eerdere blootstelling aan een ROR1-gericht middel (bijv. biologisch of CAR-T); of Cohort A1: Eerdere blootstelling aan op Gemcitabine gebaseerde chemotherapie (≥ 2 opeenvolgende cycli); of Cohort A2: Eerdere blootstelling aan Polatuzumab Vedotin; of Cohort A3 en A4: Refractair voor respectievelijk eerdere Lenalidomide/Zanubrutinib- of Chidamide-therapie.
3. Contra-indicaties voor elk middel dat is opgenomen in het combinatietherapieregime.
4. Cohort A: Kandidaten die geschikt zijn voor ASCT of CAR-T-celtherapie.
5. Cohort A: Gebruik van enige standaard- of onderzoekstherapie voor de onderliggende ziekte binnen 28 dagen voor C1D1 of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is), inclusief chemotherapie, immunotherapie, radio-immunotherapie, niet-palliatieve radiotherapie, of enige andere antitumor-therapie. Alleen palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies is toegestaan.
6. Cohort B: B-NHL met eerdere ontvangst van minimaal 2 opeenvolgende cycli R-CHOP (eerdere lymfeklierbiopsie of lokale radiotherapie is geen exclusiecriterium).
7. Grote chirurgie of toediening van levend vaccin binnen 28 dagen voor C1D1.
8. Geschiedenis van allogene hematopoëtische stamceltransplantatie of orgaantransplantatie (behalve hoornvliestransplantatie). Daarnaast worden patiënten uitgesloten die ASCT binnen 3 maanden voor C1D1, CAR-T binnen 6 maanden voor C1D1 hebben ontvangen, of bij wie graft-versus-host disease (GVHD) is vastgesteld.
9. Elke bijwerking gerelateerd aan eerdere therapie (exclusief alopecia) die niet is opgelost tot Graad ≤ 1 (volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Versie 5.0) of het uitgangsniveau op C1D1.
10. Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie tijdens screening. Patiënten met positieve HBsAg en/of positieve HBcAb maar negatief HBV-DNA komen in aanmerking voor inclusie. Patiënten met positieve HCV-antistoffen maar negatief HCV-RNA komen ook in aanmerking voor inclusie.
11. Bekende positieve HIV-serologie of geschiedenis van actieve virusinfectie.
12. Actieve infectie die binnen 14 dagen voor C1D1 parenterale antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen vereist; profylactisch gebruik van deze middelen (inclusief parenterale toediening) is toegestaan.
13. Eerdere maligniteit die behandeling vereiste of met bewijs van recidief binnen 5 jaar voor C1D1 (behalve niet-melanoom huidkanker of adequaat behandeld carcinoma in situ van de baarmoederhals). Patiënten met een voorgeschiedenis van kanker die > 5 jaar voor C1D1 met curatieve intentie is behandeld en zonder bewijs van recidief komen in aanmerking.
14. Ischemische of hemorragische beroerte van Graad ≥ 3, of gastro-intestinale bloeding van Graad ≥ 3, binnen 6 maanden voor C1D1.

15. Actieve, onstabiele cardiovasculaire functie:

    • Myocardinfarct binnen 6 maanden voor C1D1;
    • Onstabiele angina binnen 3 maanden voor C1D1;
    • Klinisch significante ongecontroleerde aritmieën (bijv. aanhoudende ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrilleren, torsades de pointes);
    • Mobitz type II tweede- of derdegraads atrioventriculair blok;
    • Congestief hartfalen klasse ≥ 3 volgens de New York Heart Association (NYHA);
    • Bekende linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50%.
16. Bekende of vermoedelijke geschiedenis van hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH);
17. Bekende geschiedenis van progressieve multifocale leuko-encefalopathie;

18. Actieve auto-immuunziekte die behandeling vereist

    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuun hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildklierhormoonvervanging komen in aanmerking.
    • Type 1 diabetes mellitus die goed onder controle is met insulinebehandeling is toegestaan.
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, granulomatose met polyangiitis, syndroom van Sjögren, multiple sclerose, of glomerulonefritis worden uitgesloten.
    • Patiënten met een voorgeschiedenis van immuun trombocytopenische purpura, auto-immuun hemolytische anemie, syndroom van Guillain-Barré, myasthenia gravis, myositis, reumatoïde artritis, vasculitis, of andere auto-immuunziekten worden uitgesloten, tenzij er in de afgelopen 12 maanden geen systemische therapie nodig was.
19. Eerdere systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-tumornecrosefactormiddelen) binnen 28 dagen voor C1D1.
20. Systemisch corticosteroidgebruik binnen 2 weken voor de studiebehandeling in een dosis equivalent aan > 10 mg/dag Prednison. Geïnhaleerde, topische of oftalmische steroïden zijn toegestaan. Kortdurend corticosteroidgebruik (bijv. profylaxe voor intraveneus contrastmiddel) is toegestaan.
21. Elke andere ernstige onderliggende medische aandoening (bijv. actief maagulcus, ongecontroleerde epileptische aanvallen, cerebrovasculair accident, gastro-intestinale bloeding, stollings-/trombotische aandoeningen met ernstige tekenen/symptomen, hartaandoening), of psychiatrische, psychologische, familiale of geografische factoren die, naar het oordeel van de onderzoeker, mogelijk de geplande ziektebeoordelingen, behandeling en follow-up verstoren, de therapietrouw van de patiënt in gevaar brengen, of de patiënt een hoog risico geven op behandeling-gerelateerde complicaties.
22. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Misbruik van alcohol, cannabis-afgeleide producten, of andere gecontroleerde stoffen.