En fas I/II-studie för att utvärdera säkerhet, tolerabilitet och preliminär effekt av EMB-07-kombinationsbehandling hos patienter med aggressiv B-cells Non-Hodgkin lymfom

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och frivilligt underteckna det informerade samtyckesformuläret (ICF);
2. Patienter i åldern ≥18 år;
3. Livslängd > 12 veckor;
4. ECOG prestandastatuspoäng: ≤1 poäng under doseskaleringsfasen, ≤2 poäng under dosexpansionsfasen.
5. Kohort A: Patologiskt bekräftad aggressiv R/R B-NHL, inklusive DLBCL, ej annars specificerad (NOS), eller DLBCL transformerad från indolent lymfom (t.ex. follikulärt lymfom) (t-DLBCL), eller annan aggressiv B-NHL som bedöms potentiellt kunna dra nytta av studiebehandlingen av huvudforskaren och sponsor (t.ex. höggradigt B-cellslymfom [HGBL], Richters transformation, andra stora B-cellslymfomsubtyper).

Kohort B: Nydiagnostiserad, obehandlad DLBCL NOS bekräftad av patologi, eller t-DLBCL som inte tidigare behandlats med adekvat (minst 2 cykler) R-CHOP-terapi (exklusive Richters transformation eller HGBL med BCL2/MYC±BCL6 omarrangemang). Patienter med nydiagnostiserad DLBCL NOS bör ha en International Prognostic Index (IPI) poäng ≥2 och Ann Arbor stadium ≥2. Sponsorn förbehåller sig rätten att begränsa antalet t-DLBCL patienter som inkluderas i studien. Andra aggressiva B-NHL patienter som kan dra nytta av studiebehandlingen kan inkluderas efter noggrann risk-/nyttovärdering av sponsor och huvudforskare.

Exklusionskriterier:

1. Nuvarande eller tidigare centralnervsystem (CNS) eller meningeal involvering relaterad till den underliggande sjukdomen.
2. Kohort A: Tidigare exponering för något ROR1-riktat läkemedel (t.ex. biologiskt läkemedel eller CAR-T); eller Kohort A1: Tidigare exponering för Gemcitabin-baserad kemoterapi (≥ 2 på varandra följande cykler); eller Kohort A2: Tidigare exponering för Polatuzumab Vedotin; eller Kohort A3 och A4: Refraktära mot tidigare Lenalidomid/Zanubrutinib eller Chidamid-terapi, respektive.
3. Kontraindikationer mot något läkemedel som ingår i kombinationsbehandlingsregimen.
4. Kohort A: Kandidater som är lämpliga för ASCT eller CAR-T-cellsterapi.
5. Kohort A: Användning av någon standard- eller försöksbehandling för den underliggande sjukdomen inom 28 dagar före C1D1 eller 5 halveringstider (vilket som är kortare), inklusive kemoterapi, immunterapi, radioimmunterapi, icke-palliativ strålbehandling eller annan anti-tumörbehandling. Endast palliativ strålbehandling mot icke-mållesioner kommer att tillåtas.
6. Kohort B: B-NHL med tidigare mottagande av minst 2 på varandra följande cykler av R-CHOP (tidigare lymfknöpsbiopsi eller lokal strålbehandling kommer inte att vara ett exklusionskriterium).
7. Större kirurgi eller levande vaccinadministration inom 28 dagar före C1D1.
8. Tidigare allogen hematopoetisk stamcellstransplantation eller organ transplantation (förutom hornhinne transplantation). Dessutom kommer patienter som fått ASCT inom 3 månader före C1D1, CAR-T inom 6 månader före C1D1, eller diagnostiserats med graft-versus-host disease (GVHD) att exkluderas.
9. Någon biverkning relaterad till tidigare behandling (förutom håravfall) som inte har återgått till grad ≤1 (enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], Version 5.0) eller baslinjen vid C1D1.
10. Aktiv hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion vid screening. Patienter med positiv HBsAg och/eller positiv HBcAb men negativ HBV DNA kommer att vara berättigade till inkludering. Patienter med positiv HCV-antikropp men negativ HCV RNA är också berättigade till inkludering.
11. Känd positiv HIV-serologi eller historia av aktiv virusinfektion
12. Aktiv infektion som kräver parenteral antibiotika, antivirala läkemedel eller antimykotika inom 14 dagar före C1D1; profylaktisk användning av dessa läkemedel (inklusive parenteral administration) kommer att tillåtas.
13. Tidigare malignitet som krävt behandling eller med tecken på återfall inom 5 år före C1D1 (förutom icke-melanom hudcancer eller adekvat behandlad cervikal carcinoma in situ). Patienter med en historia av cancer behandlad med kurativt syfte > 5 år före C1D1 och inga tecken på återfall kommer att vara berättigade.
14. Ischemisk eller hemorragisk stroke av grad ≥3, eller gastrointestinal blödning av grad ≥3, inom 6 månader före C1D1.

15. Aktiv, instabil kardiovaskulär funktion:

    • Myokardinfarkt inom 6 månader före C1D1;
    • Instabil angina inom 3 månader före C1D1;
    • Kliniskt signifikant okontrollerade arytmier (t.ex. ihållande ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer, torsades de pointes);
    • Mobitz typ II andra graden eller tredje gradens atrioventrikulärt block;
    • Kongestiv hjärtsvikt i klass ≥3 enligt New York Heart Association (NYHA)
    • Känd vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50%.
16. Känd eller misstänkt historia av hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH);
17. Känd historia av progressiv multifokal leukoencefalopati;

18. Aktiv autoimmun sjukdom som kräver behandling

    • Patienter med historia av autoimmun hypotyreos på stabil dos av tyreoideahormonersättning kommer att vara berättigade.
    • Typ 1 diabetes mellitus välkontrollerad med insulinbehandling kommer att tillåtas.
    • Patienter med historia av autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antisfosfolipidsyndrom, granulomatos med polyangiit, Sjögrens syndrom, multipel skleros eller glomerulonefrit kommer att exkluderas.
    • Patienter med historia av immun trombocytopen purpura, autoimmun hemolytisk anemi, Guillain-Barrés syndrom, myastenia gravis, myosit, reumatoid artrit, vaskulit eller andra autoimmuna sjukdomar exkluderas om ingen systemisk behandling har krävts under de senaste 12 månaderna.
19. Tidigare systemisk immunosuppressiv medicinering (inklusive men inte begränsat till cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och anti-tumörnekrosfaktoragenter) inom 28 dagar före C1D1.
20. Systemisk kortikosteroidanvändning inom 2 veckor före studiebehandling i en dos motsvarande > 10 mg/dag Prednison. Inhalerade, topiska eller oftalmiska steroider kommer att tillåtas. Kortvarig kortikosteroidanvändning (t.ex. profylax för intravenöst kontrastmedel) kommer att tillåtas.
21. Något annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd (t.ex. aktiv magsår, okontrollerade epileptiska anfall, cerebrovaskulär händelse, gastrointestinal blödning, koagulations-/trombotiska störningar med allvarliga tecken/symptom, hjärtsjukdom), eller psykiska, psykologiska, familje- eller geografiska faktorer som, enligt huvudforskarens bedömning, eventuellt stör schemalagda sjukdomsutvärderingar, behandling och uppföljning, äventyrar patientens efterlevnad, eller placerar patienten i hög risk för behandlingsrelaterade komplikationer.
22. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar. Missbruk av alkohol, cannabisbaserade produkter eller andra kontrollerade substanser.