Fáze I/II studie vyhodnocující bezpečnost, snášenlivost a předběžnou účinnost kombinované terapie EMB-07 u pacientů s agresivním B-buněčným non-Hodgkinovým lymfomem

Kritéria zařazení:

1. Schopnost porozumět a dobrovolně podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF);
2. Pacienti ve věku ≥18 let;
3. Očekávaná délka života > 12 týdnů;
4. Skóre výkonnostního stavu ECOG: ≤1 bod během fáze eskalace dávky, ≤2 body během fáze expanze dávky.
5. Kohorta A: Patologicky potvrzený agresivní R/R B-NHL, včetně DLBCL, nespecifikovaného (NOS), nebo DLBCL transformovaného z indolentního lymfomu (např. folikulárního lymfomu) (t-DLBCL), nebo jiného agresivního B-NHL, u kterého vyšetřovatel a zadavatel studie posoudí možný prospěch ze studijní léčby (např. vysoce maligní B-buněčný lymfom [HGBL], Richterova transformace, jiné podtypy velkobuněčného B-lymfomu).

Kohorta B: Nově diagnostikovaný, léčbou dosud nezatížený DLBCL NOS potvrzený patologií, nebo t-DLBCL, který nebyl dříve léčen adekvátní (alespoň 2 cykly) terapií R-CHOP (s výjimkou Richterovy transformace nebo HGBL s přestavbami BCL2/MYC±BCL6). Pacienti s nově diagnostikovaným DLBCL NOS by měli mít skóre mezinárodního prognostického indexu (IPI) ≥2 a Ann Arbor stádium ≥2. Zadavatel si vyhrazuje právo omezit počet pacientů s t-DLBCL zařazených do studie. Pacienti s jinými agresivními B-NHL, kteří mohou mít prospěch ze studijní léčby, mohou být zařazeni po pečlivém posouzení rizika a přínosu zadavatelem a vyšetřovatelem.

Kritéria vyloučení:

1. Aktuální nebo předchozí postižení centrálního nervového systému (CNS) nebo mening související se základním onemocněním.
2. Kohorta A: Předchozí expozice jakémukoli prostředku cílenému na ROR1 (např. biologickému přípravku nebo CAR-T); nebo Kohorta A1: Předchozí expozice chemoterapii na bázi gemcitabinu (≥ 2 po sobě jdoucí cykly); nebo Kohorta A2: Předchozí expozice Polatuzumab Vedotin; nebo Kohorty A3 a A4: Refrakternost na předchozí léčbu Lenalidomidem/Zanubrutinibem nebo Chidamidem.
3. Kontraindikace k jakémukoli prostředku zahrnutému v režimu kombinované terapie.
4. Kohorta A: Kandidáti vhodní pro ASCT nebo CAR-T buněčnou terapii.
5. Kohorta A: Použití jakékoli standardní nebo experimentální terapie pro základní onemocnění do 28 dnů před C1D1 nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je kratší), včetně chemoterapie, imunoterapie, radioimunoterapie, nepaliativní radioterapie nebo jakékoli jiné protinádorové léčby. Bude povolena pouze paliativní radioterapie na necilové léze.
6. Kohorta B: B-NHL s předchozím podáním alespoň 2 po sobě jdoucích cyklů R-CHOP (předchozí biopsie lymfatické uzliny nebo lokální radioterapie nebude kritériem vyloučení).
7. Velký chirurgický zákrok nebo podání živé vakcíny do 28 dnů před C1D1.
8. Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace pevného orgánu (kromě transplantace rohovky). Navíc budou vyloučeni pacienti, kteří podstoupili ASCT do 3 měsíců před C1D1, CAR-T do 6 měsíců před C1D1, nebo u kterých byla diagnostikována reakce štěpu proti hostiteli (GVHD).
9. Jakákoli AE související s předchozí léčbou (kromě alopecie), která se do C1D1 nevyřešila na stupeň ≤ 1 (podle Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE], verze 5.0) nebo na výchozí hodnotu.
10. Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu. Pacienti s pozitivním HBsAg a/nebo pozitivním HBcAb, ale negativní HBV DNA budou způsobilí k zařazení. Pacienti s pozitivní protilátkou proti HCV, ale negativní HCV RNA jsou také způsobilí k zařazení.
11. Známá pozitivní sérologie na HIV nebo anamnéza aktivní virové infekce
12. Aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotika, antivirotika nebo antimykotika do 14 dnů před C1D1; profylaktické použití těchto prostředků (včetně parenterálního podání) bude povoleno.
13. Předchozí malignita vyžadující léčbu nebo s důkazem recidivy do 5 let před C1D1 (kromě nemelanomového karcinomu kůže nebo adekvátně léčeného karcinomu in situ děložního hrdla). Pacienti s anamnézou rakoviny léčené s kurativním záměrem > 5 let před C1D1 a bez známek recidivy budou způsobilí.
14. Ischemická nebo hemoragická cévní mozková příhoda stupně ≥ 3, nebo gastrointestinální krvácení stupně ≥ 3, do 6 měsíců před C1D1.

15. Aktivní, nestabilní kardiovaskulární funkce:

    • Infarkt myokardu do 6 měsíců před C1D1;
    • Nestabilní angina pectoris do 3 měsíců před C1D1;
    • Klinicky významné nekontrolované arytmie (např. perzistující komorová tachykardie, fibrilace komor, torsades de pointes);
    • Atrioventrikulární blok druhého stupně Mobitz typu II nebo třetího stupně;
    • Kongestivní srdeční selhání třídy ≥ 3 podle New York Heart Association (NYHA)
    • Známá ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%.
16. Známá nebo podezřelá anamnéza hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH);
17. Známá anamnéza progresivní multifokální leukoencefalopatie;

18. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu

    • Pacienti s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce substituční terapie tyroidním hormonem budou způsobilí.
    • Diabetes mellitus 1. typu dobře kontrolovaný inzulinovou terapií bude povolen.
    • Pacienti s anamnézou autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjögrenova syndromu, roztroušené sklerózy nebo glomerulonefritidy budou vyloučeni.
    • Pacienti s anamnézou imunitní trombocytopenické purpury, autoimunitní hemolytické anémie, Guillain-Barrého syndromu, myasthenia gravis, myositidy, revmatoidní artritidy, vaskulitidy nebo jiných autoimunitních onemocnění jsou vyloučeni, pokud v posledních 12 měsících nevyžadovali žádnou systémovou terapii.
19. Předchozí systémová imunosupresivní medikace (včetně, ale ne omezeno na cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a antagonisty tumor nekrotizujícího faktoru) do 28 dnů před C1D1.
20. Systematické užívání kortikosteroidů do 2 týdnů před zahájením studijní léčby v dávce ekvivalentní > 10 mg/den Prednisonu. Inhalační, topické nebo oční steroidy budou povoleny. Krátkodobé užívání kortikosteroidů (např. profylaxe pro intravenózní kontrast) bude povoleno.
21. Jakýkoli jiný závažný základní zdravotní stav (např. aktivní žaludeční vřed, nekontrolované záchvaty, cerebrovaskulární příhoda, gastrointestinální krvácení, poruchy srážení/trombózy se závažnými příznaky/symptomy, srdeční onemocnění), nebo psychiatrické, psychologické, rodinné nebo geografické faktory, které podle úsudku vyšetřovatele mohou interferovat s plánovaným hodnocením onemocnění, léčbou a sledováním, ohrozit compliance pacienta nebo pacienta vystavit vysokému riziku komplikací souvisejících s léčbou.
22. Pacientky těhotné nebo kojící. Zneužívání alkoholu, produktů z konopí nebo jiných kontrolovaných látek.