SMARCB1欠損腎髄様癌患者を対象としたサシツズマブ・チルモテカンの第II相臨床試験

対象基準：

1. 専門病理学的レビューにより組織学的に確認された局所進行性または転移性RMC、およびIHCによるSMARCB1染色消失を有する参加者。鎌状赤血球症のない個人に発生するまれなSMARCB1陰性RMC変異体である、髄様表現型を有する進行性または転移性の未分類腎細胞癌の参加者も対象となります。
2. 参加者は、過去に腎摘出術を受けたかどうか、または原発腫瘍がそのまま残っているかどうかに関係なく対象となります。
3. 参加者は、少なくとも1つの測定可能な病変部位を有している必要があります。これは、少なくとも1つの次元（最長径を記録）で正確に測定でき、従来の技術で15mm以上、またはMRIやCTスキャンなどのより感度の高い技術で10mm以上である病変と定義されます。参加者が以前にマーカー病変に放射線治療を受けた場合、放射線治療以降に進行の証拠がなければなりません。
4. 参加者は、少なくとも1ラインの事前治療で進行している必要があります。
5. 最後に受けた治療レジメン中または後に進行の証拠がなければなりません。

6. ECOG performance status 0-1

   a. 注：参加者が麻痺により歩行できないが、車椅子で移動可能な場合、performance status評価の目的で歩行可能とみなされます。

7. 年齢（同意時）：18歳以上
8. MD Andersonのコンパニオン研究室プロトコルLAB02-152、PA17-0577、PA11-1045への同意。

9. 参加者は、以下に定義する適切な臓器機能および骨髄機能を有している必要があります：

   ヘモグロビン ≥9 g/dl（治療可） 好中球絶対数 ≥1,500/μL 血小板 ≥100,000/μL 総ビリルビン ≤1.5 mg/dl AST(SGOT)またはALT(SGPT) ≤2.5×施設のULN、既知の肝転移の場合は≤5×ULN Cockcroft-Gault法または施設基準による推算GFR(eGFR) >30 mL/kg/1.73 m² 凝固：INRまたはPT aPTT ≤1.5×ULN、ただし抗凝固療法を受けている参加者は、PTまたはPTTが抗凝固剤の治療域内であれば可 スクリーニング期間中に輸血を受けても可 少なくとも14日間、成長因子支持（フィルグラスチムまたはペグフィルグラスチム）なし

10. 制御された脳転移を有する参加者は、脳転移が外科的に切除された、または放射線外科手術やガンマナイフで治療され、研究スクリーニング中に行われた反復画像で少なくとも1ヶ月（4週間）再発や浮腫なく放射線学的に安定している場合、プロトコル参加が認められます。制御されていない脳または髄膜転移のためにグルココルチコイドを積極的に必要とする参加者は対象外です。
11. 妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究薬開始の24時間以内に、血清または尿妊娠検査（最小感度25 IU/Lまたは同等のヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]単位）で陰性でなければなりません。
12. 女性は授乳中であってはなりません。

13. WOCBPは、治療登録時から研究薬治療期間中、研究薬の5半減期プラス30日（排卵周期の期間）を加えた、治療完了後合計5ヶ月間、避妊方法の指示に従うことに同意しなければなりません。男性は、治療登録時から最終プロトコル治療後210日まで、効果的な避妊に同意しなければなりません。

    研究者は、WOCBPおよびWOCBPと性的に活発な男性参加者に、妊娠予防の重要性と予期せぬ妊娠の影響についてカウンセリングしなければなりません。研究者は、WOCBPおよびWOCBPと性的に活発な男性参加者に、効果的な避妊方法の使用について助言しなければなりません。効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用した場合の失敗率が年間1％未満です。承認された避妊方法は以下の通りです：ホルモン避妊（経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣内リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮または子宮摘出、患者/パートンの精管切除後、インプラントまたは注射可能な避妊薬、コンドームと殺精子剤の併用。試験全体と薬物洗い出し期間中に性的活動を行わないことは容認可能な方法です。ただし、周期的禁欲、リズム法、膣外射精は容認可能な避妊方法ではありません。女性が妊娠した、または妊娠の疑いがある場合、またはそのパートンが本研究に参加している場合、直ちに担当医に通知しなければなりません。

    このプロトコルで治療または登録される男性も、研究前、研究参加期間中、およびサシツズマブ チルモテカン投与完了後120日間、適切な避妊を使用することに同意しなければなりません：

    • 精子提供を控える
    • 妊娠可能な非参加者（現在妊娠していない）と膣性交を行う際にペニス/外部コンドームを使用する（コンドームが破れたり漏れたりする可能性があるため、パートンが追加の避妊方法を使用すること）

    サシツズマブ チルモテカンが発育中のヒト胎児に与える影響は不明です。この理由および本研究で使用される免疫療法剤およびその他の治療剤が催奇形性であることが知られているため、妊娠可能な女性および男性は、研究開始前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリア法による避妊；禁欲）を使用することに同意しなければなりません。（妊娠評価ポリシーMD Anderson施設ポリシー# CLN1114参照）。これには、月経開始（早ければ8歳）から55歳までのすべての女性参加者が含まれますが、以下のいずれかの除外要因を有する参加者は除きます：

    • 閉経後（12ヶ月以上連続で月経なし）
    • 子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往
    • 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよびエストラジオールが閉経期範囲、骨盤全体放射線療法を受けた者）
    • 両側卵管結紮またはその他の外科的不妊手術の既往
14. 文書によるインフォームドコンセントを理解し、署名する意思と能力。

除外基準：

1. 参加者は、過去2年間に、あらゆる部位の上皮内癌、または適切に治療された（切除後または放射線療法後に再発なし）子宮頸癌、皮膚の基底細胞癌または扁平上皮癌、乳房の非浸潤性乳管癌、転移または死亡のリスクが無視できる低リスク早期前立腺腺癌を除き、他の悪性腫瘍を有してはなりません。
2. トポイソメラーゼ1阻害剤含有ADCまたはサシツズマブ ゴビテカンなどのTROP2標的ADCで以前に治療を受けた参加者は除外されます。
3. 現在抗癌療法を受けている、または研究1日前の2週間（14日）以内に抗癌療法（化学療法およびタゼメトスタットなどの標的療法を含む）を受けた参加者は除外されます。緩和放射線療法を併用免疫療法の初回投与の14日以上前に完了した参加者は対象となります。
4. 参加者は、本研究実施中に他の実験薬を投与される予定であってはなりません。

5. 参加者

   • 注：CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤のリストは以下のウェブサイトで確認できます：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers。このリストは網羅的ではないことに注意し、研究者はすべての併用療法について地域承認ラベルを確認し、CYP3A4の強力な誘導剤/阻害剤でないことを確認する必要があります。

6. サシツズマブ チルモテカンによる免疫関連有害事象の適時の検出を妨げる、または臨床試験への参加を妨げるような、以前の全身療法からの持続的なグレード≥2の有害事象を有する参加者。
7. 研究薬開始の4週間（28日）以内に大手術または重大な外傷性損傷（治癒に4週間（28日）以上を要する損傷）を受けた参加者、大手術（全身麻酔を必要とするものと定義）の副作用から回復していない参加者。

8. ヒト免疫不全ウイルス、B型肝炎またはC型肝炎感染の制御不能な感染；または免疫不全症の診断。

   • 制御されたHIV感染を有する参加者（臨床的に無視できる一時的な上昇を除いて検出不可能なウイルス量、および自然または安定した抗ウイルスレジメンでCD4数が350以上）は許可されます。
   • B型肝炎表面抗原陽性（HepBsAg+）で制御された感染を有する参加者（血清B型肝炎ウイルスDNA PCRが検出限界以下であり、B型肝炎の抗ウイルス療法を受けている）は許可されます。
   • HBsAg陰性だが総HBVコア抗体陽性（HBc Ab+）の参加者は、以下の要件を満たせば許可されます：血清HBV DNA PCRを検査し、スクリーニング時に検出限界を超えている場合は、研究開始前にB型肝炎の抗ウイルス療法を開始しなければなりません。血清HBV DNA PCRが検出限界以下の場合、HBsAgの定期的なモニタリングを12ヶ月±3ヶ月ごとに実施しなければなりません。
   • C型肝炎ウイルス抗体陽性（HCV Ab+）で制御された感染を有する参加者（自然または以前の抗HCV療法の成功による応答でPCRによるHCV RNAが検出不可能）は許可されます。
9. 重度のドライアイ症候群、重度のマイボーム腺疾患および/または眼瞼炎、または角膜治癒を妨げる/遅らせる重度の角膜疾患の既往の文書化。
10. ステロイドを必要とした（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の既往、または現在の肺炎/間質性肺疾患。
11. 研究者の意見において、研究薬の投与を危険にしたり、有害事象の解釈を不明瞭にするような基礎医学的状態、例えば頻回の下痢、制御不能な悪心または嘔吐を伴う状態。

12. 研究参加に影響を与える可能性のある重度および/または制御不能な医学的状態または他の状態を有する参加者、例えば：

    • ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの症候性うっ血性心不全
    • 不安定狭心症、症候性うっ血性心不全、研究薬開始の6ヶ月以内の心筋梗塞、重篤な制御不能な症候性心不整脈、QTcF間隔の延長>480 ms、および/または研究介入初回投与の6ヶ月前以内のその他の重篤な心血管および脳血管疾患
    • 適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず制御されていない（感染に関連する持続的な兆候/症状を示し、改善なし）全身性真菌、細菌、ウイルス、または他の感染症
    • 研究の研究性質と療法に関連するリスクを完全に理解できないと判断される主要な精神疾患の既往を有する参加者
13. 参加者は、サシツズマブ チルモテカンの使用を禁忌とする疾患または状態、または研究結果の解釈に影響を与える、または治療合併症の高リスクを参加者に与える可能性のある、他の疾患、代謝機能障害、身体所見、または臨床検査所見の合理的な疑いを有する既往があってはなりません。

14. 参加者は、計画された研究薬開始の30日以内に弱毒生ワクチンによる予防接種を受けてはなりません。

    • 注：季節性インフルエンザワクチン注射は一般に不活化ワクチンであり許可されます；ただし、経鼻インフルエンザワクチン（例：Flu-MistR）は弱毒生ワクチンであり許可されません。

15. 妊娠中または授乳中の女性参加者、または上記で定義された効果的な避妊方法を使用する意思のない生殖可能年齢の成人。
16. このプロトコルで必要な予定に従順でない可能性のある参加者は、この研究に登録してはなりません。
17. サシツズマブ チルモテカンと類似の化学的または生物学的組成を有する化合物に対するアレルギー反応の既往。
18. 研究要件への遵守を制限する精神疾患/社会的状況を有する参加者。