Fase II-forsøg med Sacituzumab Tirumotecan hos patienter med SMARCB1-defekt renal medullær karcinom

Inklusionskriterier:

1. Deltagere med lokalt avanceret eller metastaseret RMC, histologisk bekræftet af ekspertpatologisk gennemgang og tab af SMARCB1-farvning ved IHC. Deltagere med avanceret eller metastaseret uklassificeret nyrecellekarcinom med medullær fænotype (en sjælden SMARCB1-negativ RMC-variant, der forekommer hos personer uden seglcellesygdomme) er også berettigede.
2. Deltagere vil være berettigede uanset om de tidligere har fået nefrektomi eller stadig har deres primære tumor in situ.
3. Deltagere skal have mindst et målbart sygdomssted, defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst en dimension (længste diameter skal registreres) og måler 15 mm med konventionelle teknikker eller 10 mm med mere følsomme teknikker som MR-scanning eller CT-scanning. Hvis deltageren tidligere har fået strålebehandling til markørlæsion(erne), skal der være tegn på progression siden strålebehandlingen.
4. Deltagere skal have haft progression efter mindst én tidligere behandlingslinje.
5. Der skal være tegn på progression under eller efter den sidste modtagne behandlingsregime.

6. ECOG-performance status 0-1

   a. BEMÆRK: Hvis deltageren er ude af stand til at gå på grund af lammelse, men er mobil i en kørestol, betragtes deltageren som gående med henblik på vurdering af deres performance status.

7. Alder (på tidspunktet for samtykke/assent): 18 år
8. Samtykke til MD Andersons ledsagende laboratorieprotokoller LAB02-152, PA17-0577 og PA11-1045.

9. Deltagere skal have tilstrækkelig organ- og knoglemarvsfunktion som defineret nedenfor:

   Hæmoglobin ≥9 g/dl (behandling tilladt) Absolut neutrofiltal ≥1.500/µL Trombocytter ≥100.000/µL Total bilirubin ≤1,5 mg/dl AST(SGOT) eller ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionel øvre normalgrænse, undtagen ved kendt levernetastase, hvor det kan være ≤5 x øvre normalgrænse Estimeret GFR (eGFR) >30 mL/kg/1,73 m² ved Cockcroft-Gault-metoden eller lokal institutionel standard Koagulation: INR eller PT aPTT ≤1,5 x øvre normalgrænse, medmindre deltageren modtager antikoagulationsbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske interval for den tilsigtede anvendelse af antikoagulantia. Kan modtage transfusion i screeningsperioden. Uden vækstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i mindst 14 dage

10. Deltagere med kontrollerede hjernemetastaser er tilladt på protokollen, hvis hjernemetastaserne er kirurgisk fjernet eller behandlet med radiokirurgi eller Gamma Knife, og er radiologisk stabile uden recidiv eller ødem i mindst 1 måned (4 uger), bekræftet ved gentagen billeddannende undersøgelse udført under screeningsperioden. Deltagere, der aktivt kræver glukokortikoider til ukontrollerede hjernemetastaser eller leptomeningealmetastaser, er ikke berettigede.
11. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller urin-graviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IU/L eller tilsvarende enheder af humant koriongonadotropin [hCG]) inden for 24 timer før start på studiemedicinen.
12. Kvinder må ikke amme.

13. WOCBP skal acceptere at følge instruktioner for præventionsmetode(r) fra registreringstidspunktet for behandling i behandlingsperioden med studiemedicin(er) plus 5 halveringstider for studiemedicin(er) plus 30 dage (varighed af ægløsningscyklus) i alt 5 måneder efter afsluttet behandling. Mænd skal acceptere effektiv prævention fra registreringstidspunktet for behandling til 210 dage efter sidste protokolbehandling.

    Undersøgerne skal rådgive WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af graviditetsforebyggelse og konsekvenserne af en uventet graviditet. Undersøgerne skal rådgive WOCBP og mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med WOCBP, om anvendelsen af højeffektive præventionsmetoder. Højeffektive præventionsmetoder har en fiaskorate på < 1% om året, når de anvendes konsekvent og korrekt. Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonprævention (dvs. p-piller, indsprøjtning, implantat, transdermal plaster, vaginalring), spiral (IUD), tubal ligatur eller hysterektomi, patient/partner efter vasektomi, implanterbar eller injicerbar prævention og kondomer plus sæddræbende midler. At afholde sig fra seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og medicinudskillelsesperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk afholdenhed, rytmemetoden og coitus interruptus ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller mistænker, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i dette studie, skal hun straks informere sin behandlende læge.

    Mænd behandlet eller indskrevet på denne protokol skal også acceptere at anvende tilstrækkelig prævention før studiet, i hele deltagelsesperioden og 120 dage efter afslutning af sacituzumab tirumotecan-administration:

    • Afholdelse fra at donere sæd
    • Bruger en penile/ekstern kondom ved penil-vaginal samleje med en ikke-deltager i den fødedygtige alder, der ikke i øjeblikket er gravid, PLUS partnerens brug af en yderligere præventionsmetode, da kondomet kan gå i stykker eller lække

    Virkningerne af sacituzumab tirumotecan på den udviklende menneskefoster er ukendte. Af denne grund og fordi immunterapeutiske midler samt andre terapeutiske midler anvendt i dette forsøg vides at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at anvende tilstrækkelig prævention (hormonel eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og i hele deltagelsesperioden. (Se Graviditetsvurderingspolitik MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette omfatter alle kvindelige deltagere mellem menarkens indtræden (så tidligt som 8 års alderen) og 55 år, medmindre deltageren har en anvendelig udelukkelsesfaktor, som kan være en af følgende:

    • Postmenopausal (ingen menstruation i ≥ 12 på hinanden følgende måneder).
    • Tidligere hysterektomi eller bilateral salpingo-oforektomi.
    • Ovarieinsufficiens (FSH og østradiol i menopausale niveauer, som har modtaget hel pelvisstrålebehandling).
    • Tidligere bilateral tubal ligatur eller anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
14. Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Eksklusionskriterier:

1. Deltagere må ikke have haft andre maligniteter inden for de sidste 2 år, undtagen in situ-carcinom på ethvert sted, eller tilstrækkeligt behandlet (uden recidiv post-resektion eller post-strålebehandling) cervixcarcinom eller basal- eller pladecellecarcinomer i huden, ductal carcinoma in situ i brystet eller lavrisiko tidligstadiet prostataadenocarcinom med ubetydelig risiko for metastaser eller død
2. Deltagere tidligere behandlet med et topoisomerase 1-hæmmer-indeholdende ADC eller TROP2-målrettede ADC'er som sacituzumab govitecan er ekskluderet.
3. Deltagere, der i øjeblikket modtager antikræftbehandlinger eller har modtaget antikræftbehandlinger (herunder kemoterapi og målrettede terapier som tazemetostat) inden for 2 uger (14 dage) før studie dag 1, er ekskluderet. Deltagere, der har afsluttet palliativ strålebehandling mere end 14 dage før den første dosis af kombinationsimmunterapien, er berettigede.
4. Deltagere må ikke være planlagt til at modtage et andet eksperimentelt lægemiddel, mens de deltager i dette studie.

5. Deltagere

   • Bemærk: En liste over stærke induktorer/hæmmere af CYP3A4 kan findes på følgende hjemmeside: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Bemærk venligst, at denne liste ikke er udtømmende, og at undersøgerne bør gennemgå den lokal-godkendte etiket for al samtidig terapi for at sikre, at den ikke er en stærk induktor/hæmmer af CYP3A4.

6. Deltagere med vedvarende grad ≥2 bivirkninger fra tidligere systemiske behandlinger, der ville forvirre den rettidige detektion af immunrelaterede bivirkninger på grund af sacituzumab tirumotecan eller på anden måde hindre deltagerens deltagelse i det kliniske forsøg.
7. Deltagere, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade (skade, der kræver > 4 uger (28 dage) for at hele) inden for 4 uger (28 dage) før start på studiemedicinen, deltagere, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af en større operation (defineret som krævende generel anæstesi).

8. Ukontrolleret infektion med humant immundefektvirus, hepatitis B eller hepatitis C-infektion; eller diagnose af immundefekt.

   • Deltagere med HIV, der har kontrolleret infektion (ikke-detekterbar viral belastning med undtagelse af klinisk ubetydelige blips og CD4-tal over 350 enten spontant eller på en stabil antiviral behandling), er tilladt.
   • Deltagere med positiv overfladeantigen for hepatitis B (HepBsAg+), der har kontrolleret infektion (serum hepatitis B-virus DNA PCR under detektionsgrænsen OG modtager antiviral behandling for hepatitis B), er tilladt.
   • Deltagere med HBsAg-negativ men total HBV-kerneantistof positiv (HBc Ab+) er tilladt med følgende krav: Serum HBV DNA PCR bør testes, og hvis den er over detektionsgrænsen ved screening, skal antiviral behandling for HBV påbegyndes før studiestart. Hvis serum HBV DNA PCR er under detektionsgrænsen, skal periodisk overvågning af HBsAg udføres hver 12. måned +/- 3 måneder.
   • Deltagere, der er Hepatitis C-virus-antistof positive (HCV Ab +), der har kontrolleret infektion (ikke-detekterbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som reaktion på en tidligere succesfuld anti-HCV-behandling), er tilladt.
9. Tidligere dokumenteret alvorligt tørt øje-syndrom, alvorlig Meiboms kirtelsygdom og/eller blefaritis, eller alvorlig hornhindesygdom, der forhindrer/forsinker hornhindeheling.
10. Tidligere (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har nuværende pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
11. Enhver underliggende medicinsk tilstand, som efter undersøgerens mening vil gøre administration af studiemedicin farlig eller forvrænge fortolkningen af bivirkninger, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré, ukontrolleret kvalme eller opkastning.

12. Deltagere, der har nogen alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kunne påvirke deres deltagelse i studiet, såsom:

    • Symptomatisk kongestivt hjertesvigt i New York Heart Association klasse III eller IV
    • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestivt hjertesvigt, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før start på studiemedicin, alvorlig ukontrolleret symptomatisk hjertearytmi, forlængelse af QTcF-interval til >480 ms, og/eller andre alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme inden for 6 måneder før første dosis af studieintervention.
    • Systemisk svampe-, bakterie-, virus- eller anden infektion, der ikke er kontrolleret (defineret som udviser vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen og uden forbedring) trods passende antibiotika eller anden behandling.
    • Deltagere med en historie om alvorlig psykisk sygdom, der vurderes ude af stand til fuldt ud at forstå forsøgets undersøgelsesmæssige natur og risiciene forbundet med behandlingen.
13. Deltagere må ikke have historie om andre sygdomme, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindicerer anvendelsen af sacituzumab tirumotecan eller som kan påvirke fortolkningen af studieresultaterne eller gøre deltageren til høj risiko for behandlingskomplikationer.

14. Deltagere bør ikke modtage immunisering med svækkede levende vacciner inden for 30 dage af planlagt start på studiemedicin.

    • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

15. Kvindelige deltagere, der er gravide eller ammer, eller voksne i den reproduktive alder, der ikke er villige til at bruge effektive præventionsmetoder som defineret ovenfor.
16. Eventuelle deltagere, der ikke kan overholde de aftaler, der kræves i denne protokol, må ikke indskrives i dette studie.
17. Tidligere allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som sacituzumab tirumotecan.
18. Deltagere med psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelsen af studiekravene.