Estudo de Fase II do Sacituzumab Tirumotecan em Doentes com Carcinoma da Medula Renal com Deficiência de SMARCB1

Critérios de Inclusão:

1. Participantes com carcinoma renal medular (RMC) localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente por revisão de patologia especializada e perda de coloração de SMARCB1 por IHC. Participantes com carcinoma renal de células claras não classificado avançado ou metastático com fenótipo medular (uma variante rara de RMC negativa para SMARCB1 que ocorre em indivíduos sem hemoglobinopatias falciformes) também são elegíveis.
2. Os participantes serão elegíveis independentemente de terem sido submetidos a nefrectomia prévia ou de ainda terem o tumor primário in situ.
3. Os participantes devem ter pelo menos um local de doença mensurável, definido como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão (o maior diâmetro a ser registado) e mede 15 mm com técnicas convencionais ou 10 mm com técnicas mais sensíveis, como ressonância magnética ou tomografia computorizada. Se o participante tiver sido submetido a radioterapia prévia na(s) lesão(ões) marcadora(s), deve haver evidência de progressão desde a radioterapia.
4. Os participantes devem ter progredido após pelo menos uma linha de terapia prévia.
5. Deve haver evidência de progressão durante ou após o último regime de tratamento recebido.

6. Estado de desempenho ECOG 0-1

   a. NOTA: Se o participante não conseguir andar devido a paralisia, mas for móvel numa cadeira de rodas, os participantes são considerados ambulatórios para efeitos de avaliação do seu estado de desempenho.

7. Idade (no momento do consentimento/assentimento): ≥18 anos
8. Consentimento para os protocolos de laboratório complementar do MD Anderson LAB02-152, PA17-0577 e PA11-1045.

9. Os participantes devem ter função orgânica e medular adequada, conforme definido abaixo:

   Hemoglobina ≥9 g/dl (tratamento permitido) Contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/µL Plaquetas ≥100.000/µL Bilirrubina total ≤1,5 mg/dl AST (SGOT) ou ALT (SGPT) ≤2,5 vezes o limite superior normal (LSN) institucional, exceto em metástases hepáticas conhecidas, onde pode ser ≤5 vezes o LSN Taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) >30 mL/min/1,73 m² pelos métodos de Cockcroft-Gault ou padrão institucional local Coagulação: INR ou PT aPTT ≤1,5 vezes o LSN, a menos que o participante esteja a receber terapia anticoagulante, desde que o PT ou PTT esteja dentro da faixa terapêutica pretendida para o uso de anticoagulantes Pode receber transfusão durante o período de rastreio Sem suporte de fatores de crescimento (filgrastim ou pegfilgrastim) durante pelo menos 14 dias

10. Participantes com metástases cerebrais controladas são permitidos no protocolo se as metástases cerebrais tiverem sido ressecadas cirurgicamente ou tratadas com radiocirurgia ou Gamma Knife, e estiverem radiologicamente estáveis sem recorrência ou edema durante pelo menos 1 mês (4 semanas), conforme confirmado por imagens repetidas realizadas durante o rastreio do estudo. Participantes que necessitem ativamente de glicocorticoides para metástases cerebrais ou leptomeníngeas não controladas não são elegíveis.
11. Mulheres em idade fértil (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico ou urinário negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriónica humana [HCG]) nas 24 horas anteriores ao início do medicamento do estudo.
12. As mulheres não devem estar a amamentar.

13. As WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contraceção desde o momento do registo para tratamento, durante a duração do tratamento com o(s) medicamento(s) do estudo, mais 5 meias-vidas do(s) medicamento(s) do estudo, mais 30 dias (duração do ciclo ovulatório), perfazendo um total de 5 meses após a conclusão do tratamento. Os homens devem concordar com contraceção eficaz desde o momento do registo para tratamento até 210 dias após o último tratamento do protocolo.

    Os investigadores devem aconselhar as WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre a importância da prevenção da gravidez e as implicações de uma gravidez inesperada. Os investigadores devem aconselhar as WOCBP e os participantes do sexo masculino que são sexualmente ativos com WOCBP sobre o uso de métodos de contraceção altamente eficazes. Os métodos de contraceção altamente eficazes têm uma taxa de falha <1% por ano quando usados de forma consistente e correta. Os métodos aprovados de controlo de natalidade são os seguintes: Contraceção hormonal (ou seja, pílulas anticoncecionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, paciente/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ou injetáveis, e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e do período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; no entanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método da retirada não são métodos aceitáveis de controlo de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro está a participar neste estudo, deve informar imediatamente o seu médico tratante.

    Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada antes do estudo, durante a duração da participação no estudo e 120 dias após a conclusão da administração de sacituzumab tirumotecan:

    • Abster-se de doar esperma
    • Usar um preservativo peniano/externo ao ter relações sexuais peniano-vaginais com uma não participante em idade fértil que não esteja atualmente grávida, MAIS o parceiro usar um método contraceptivo adicional, pois o preservativo pode partir ou ter fugas

    Os efeitos do sacituzumab tirumotecan no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes de imunoterapia, bem como outros agentes terapêuticos usados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres em idade fértil e os homens devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a duração da participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação da Gravidez do MD Anderson, Política Institucional # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    • Pós-menopausa (sem menstruação durante 12 meses consecutivos ou mais).
    • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
    • Insuficiência ovárica (Hormona Folículo-Estimulante e Estradiol na faixa menopáusica, que tenham recebido Radioterapia Pélvica Total).
    • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento de esterilização cirúrgica.
14. Capacidade de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

1. Os participantes não devem ter tido quaisquer outras malignidades nos últimos 2 anos, exceto carcinoma in situ de qualquer local, ou carcinoma do colo do útero adequadamente tratado (sem recorrência pós-ressecção ou pós-radioterapia) ou carcinomas basocelulares ou espinocelulares da pele, carcinoma ductal in situ da mama ou adenocarcinoma prostático de baixo risco em estágio inicial com risco negligenciável de metástase ou morte.
2. Participantes previamente tratados com um ADC contendo inibidor da topoisomerase 1 ou ADCs direcionados ao TROP2, como sacituzumab govitecan, são excluídos.
3. Participantes que estão atualmente a receber terapias anticancerígenas ou que receberam terapias anticancerígenas (incluindo quimioterapia e terapias direcionadas, como tazemetostat) nas 2 semanas (14 dias) anteriores ao Dia 1 do estudo são excluídos. Participantes que completaram a radioterapia paliativa mais de 14 dias antes da primeira dose da imunoterapia combinada são elegíveis.
4. Os participantes não devem estar programados para receber outro medicamento experimental enquanto estiverem neste estudo.

5. Participantes

   • Nota: Uma lista de indutores/inibidores fortes do CYP3A4 pode ser encontrada no seguinte website: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Por favor, note que esta lista não é exaustiva e que os investigadores devem rever o rótulo aprovado localmente para todas as terapias concomitantes para garantir que não é um indutor/inibidor forte do CYP3A4.

6. Participantes com eventos adversos persistentes de grau ≥2 de terapias sistémicas prévias que confundiriam a deteção atempada de eventos adversos relacionados com o sistema imunitário devido ao sacituzumab tirumotecan ou que de outra forma dificultariam a participação do participante no ensaio clínico.
7. Participantes que foram submetidos a uma cirurgia maior ou sofreram uma lesão traumática significativa (lesão que requer >4 semanas (28 dias) para cicatrizar) nas 4 semanas (28 dias) anteriores ao início do medicamento do estudo, participantes que não recuperaram dos efeitos secundários de qualquer cirurgia maior (definida como requerendo anestesia geral).

8. Infeção não controlada com vírus da imunodeficiência humana, hepatite B ou hepatite C; ou diagnóstico de imunodeficiência.

   • São permitidos participantes com VIH que tenham a infeção controlada (carga viral indetetável, com exceção de picos clinicamente insignificantes, e contagem de CD4 acima de 350, espontaneamente ou num regime antiviral estável).
   • São permitidos participantes com antigénio de superfície da hepatite B positivo (HepBsAg+) que tenham a infeção controlada (DNA do vírus da hepatite B sérico por PCR abaixo do limite de deteção E a receber terapia antiviral para hepatite B).
   • São permitidos participantes com HBsAg negativo mas com anticorpo total contra o core do VHB positivo (HBc Ab+) com os seguintes requisitos: O DNA do VHB sérico por PCR deve ser testado e, se estiver acima do limite de deteção no rastreio, então a terapia antiviral para VHB deve ser iniciada antes da entrada no estudo. Se o DNA do VHB sérico por PCR estiver abaixo do limite de deteção, deve ser realizado monitorização periódica do HBsAg a cada 12 meses +/- 3 meses.
   • São permitidos participantes que são anticorpo positivo para o vírus da hepatite C (HCV Ab +) que tenham a infeção controlada (RNA do HCV indetetável por PCR, espontaneamente ou em resposta a um curso prévio bem-sucedido de terapia anti-HCV).
9. História documentada de síndrome do olho seco grave, doença grave da glândula de Meibomius e/ou blefarite, ou doença corneal grave que impeça/retarde a cicatrização corneal.
10. História de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infeciosa) que requer esteroides ou tem pneumonite/doença pulmonar intersticial atual.
11. Qualquer condição médica subjacente que, na opinião do Investigador, torne a administração do medicamento do estudo perigosa ou obscureça a interpretação dos eventos adversos, como uma condição associada a diarreia frequente, náuseas ou vómitos não controlados.

12. Participantes que tenham quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar a sua participação no estudo, tais como:

    • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática da Classe III ou IV da Associação Cardíaca de Nova Iorque
    • Angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, enfarte do miocárdio nos 6 meses anteriores ao início do medicamento do estudo, arritmia cardíaca sintomática grave não controlada, prolongamento do intervalo QTcF para >480 ms, e/ou outras doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves nos 6 meses anteriores à primeira dose da intervenção do estudo.
    • Infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra sistémica que não esteja controlada (definida como exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados com a infeção e sem melhoria) apesar de antibióticos ou outro tratamento apropriado.
    • Participantes com história de doença psiquiátrica maior considerada incapaz de compreender totalmente a natureza investigacional do estudo e os riscos associados à terapia.
13. Os participantes não devem ter história de outras doenças, disfunção metabólica, achados de exame físico ou achados de laboratório clínico que suscitem suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de sacituzumab tirumotecan ou que possa afetar a interpretação dos resultados do estudo ou tornar o participante em alto risco de complicações do tratamento.

14. Os participantes não devem receber imunização com vacinas vivas atenuadas nos 30 dias anteriores ao início planeado da medicação do estudo.

    • Nota: As vacinas contra a gripe sazonal para injeção são geralmente vacinas contra a gripe inativadas e são permitidas; no entanto, as vacinas contra a gripe intranasais (por exemplo, Flu-Mist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.

15. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou a amamentar, ou adultos com potencial reprodutivo que não estão dispostos a usar métodos eficazes de controlo de natalidade, conforme definido acima.
16. Qualquer participante que não possa cumprir as consultas exigidas neste protocolo não deve ser inscrito neste estudo.
17. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao sacituzumab tirumotecan.
18. Participantes com doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.