Фаза II испытания сацитузумаба тирумотекана у пациентов с почечно-медуллярной карциномой с дефицитом SMARCB1

Критерии включения:

1. Участники с локально распространенным или метастатическим почечно-медуллярным раком (RMC), гистологически подтвержденным экспертной патологоанатомической экспертизой и потерей экспрессии SMARCB1 при иммуногистохимическом исследовании (ИГХ). Участники с распространенным или метастатическим неклассифицированным почечно-клеточным раком с медуллярным фенотипом (редкий вариант RMC, отрицательный по SMARCB1, возникающий у лиц без серповидно-клеточных гемоглобинопатий) также имеют право на участие.
2. Участники будут иметь право на участие независимо от того, была ли у них ранее проведена нефрэктомия или первичная опухоль остается интактной (in-situ).
3. Участники должны иметь по крайней мере один измеряемый очаг заболевания, определяемый как очаг, который можно точно измерить хотя бы в одном измерении (записывается наибольший диаметр) и который имеет размер ≥15 мм при использовании обычных методов или ≥10 мм при использовании более чувствительных методов, таких как МРТ или КТ. Если участник ранее получал лучевую терапию на маркерный очаг(и), должно быть доказательство прогрессирования с момента проведения лучевой терапии.
4. Участники должны иметь прогрессирование заболевания после как минимум одной линии предшествующей терапии.
5. Должно быть доказательство прогрессирования на фоне или после последней полученной схемы лечения.

6. Общее состояние по шкале ECOG 0-1

   a. ПРИМЕЧАНИЕ: Если участник не может ходить из-за паралича, но передвигается в инвалидной коляске, он считается амбулаторным для оценки общего состояния.

7. Возраст (на момент получения согласия/информированного согласия): ≥18 лет.
8. Согласие на участие в сопутствующих лабораторных протоколах MD Anderson: LAB02-152, PA17-0577 и PA11-1045.

9. Участники должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

   Гемоглобин ≥9 г/дл (допускается переливание) Абсолютное количество нейтрофилов ≥1,500/мкл Тромбоциты ≥100,000/мкл Общий билирубин ≤1,5 мг/дл АСТ (SGOT) или АЛТ (SGPT) ≤2,5 X верхней границы нормы (ВГН) учреждения, за исключением случаев известных метастазов в печень, где допустимо ≤5 x ВГН Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м² по методу Кокрофта-Голта или местному институциональному стандарту Коагуляция: МНО или ПТ (аЧТВ) ≤1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, при условии, что ПТ или ЧТВ находятся в терапевтическом диапазоне для предполагаемого использования антикоагулянтов. Допускается переливание в период скрининга. Без поддержки факторами роста (филграстим или пегфилграстим) в течение как минимум 14 дней.

10. Участники с контролируемыми метастазами в головной мозг допускаются к участию в протоколе, если метастазы были хирургически удалены или пролечены с помощью радиохирургии или Гамма-ножа и являются рентгенологически стабильными без рецидива или отека в течение как минимум 1 месяца (4 недель), что подтверждено повторной визуализацией, проведенной во время скрининга исследования. Участники, активно требующие применения глюкокортикоидов по поводу неконтролируемых метастазов в головной мозг или лептоменингеальных метастазов, не имеют права на участие.
11. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
12. Женщины не должны кормить грудью.

13. ЖДП должны согласиться следовать инструкциям по методам контрацепции с момента регистрации на лечение на протяжении всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) плюс 5 периодов полувыведения исследуемого препарата(ов) плюс 30 дней (длительность овуляторного цикла), что в сумме составляет 5 месяцев после завершения лечения. Мужчины должны согласиться на эффективную контрацепцию с момента регистрации на лечение до 210 дней после последнего лечения по протоколу.

    Исследователи должны проконсультировать ЖДП и мужчин-участников, ведущих половую жизнь с ЖДП, о важности предупреждения беременности и последствиях незапланированной беременности. Исследователи должны проинструктировать ЖДП и мужчин-участников, ведущих половую жизнь с ЖДП, об использовании высокоэффективных методов контрацепции. Высокоэффективные методы контрацепции имеют уровень неудач <1% в год при постоянном и правильном использовании. Одобренные методы контроля рождаемости включают: Гормональная контрацепция (например, противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), Внутриматочная спираль (ВМС), Перевязка маточных труб или гистерэктомия, Пациент/партнер после вазэктомии, Имплантируемые или инъекционные контрацептивы, а также презервативы плюс спермицид. Воздержание от половой активности на весь период исследования и период выведения препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, ритмический метод и метод прерванного полового акта не являются приемлемыми методами контроля рождаемости. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность, пока она или ее партнер участвует в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

    Мужчины, проходящие лечение или включенные в этот протокол, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до исследования, на протяжении всего периода участия в исследовании и в течение 120 дней после завершения введения сацитузумаба тирумотекана:

    • Воздерживаться от донорства спермы
    • Использовать пенильный/наружный презерватив при половом акте с женщиной, не являющейся участницей исследования, но имеющей детородный потенциал и не беременной в данный момент, ПЛЮС партнер должен использовать дополнительный метод контрацепции, так как презерватив может порваться или протечь.

    Влияние сацитузумаба тирумотекана на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также потому, что иммунотерапевтические агенты, как и другие терапевтические агенты, используемые в этом исследовании, известны как тератогенные, женщины детородного потенциала и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до вступления в исследование и на протяжении всего периода участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности MD Anderson, Институциональная политика # CLN1114). Это относится ко всем женщинам-участницам в возрасте от начала менструаций (возможно, с 8 лет) до 55 лет, если только у участницы нет применимого исключающего фактора, которым может быть одно из следующего:

    • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение ≥12 последовательных месяцев).
    • Анамнез гистерэктомии или двусторонней сальпинго-оофорэктомии.
    • Недостаточность яичников (уровень фолликулостимулирующего гормона и эстрадиола в менопаузальном диапазоне, пациентки, получившие лучевую терапию на весь таз).
    • Анамнез двусторонней перевязки маточных труб или другой хирургической стерилизации.
14. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерии исключения:

1. У участников не должно быть других злокачественных новообразований в течение последних 2 лет, за исключением карциномы in situ любой локализации, или адекватно пролеченного (без рецидива после резекции или лучевой терапии) рака шейки матки, или базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, протоковой карциномы in situ молочной железы или низкорискового раннего рака предстательной железы с незначительным риском метастазирования или смерти.
2. Участники, ранее получавшие ADC, содержащий ингибитор топоизомеразы 1, или ADC, нацеленные на TROP2, такие как сацитузумаб говитекан, исключаются.
3. Участники, в настоящее время получающие противоопухолевую терапию или получавшие противоопухолевую терапию (включая химиотерапию и таргетную терапию, такую как таземетостат) в течение 2 недель (14 дней) до Дня 1 исследования, исключаются. Участники, завершившие паллиативную лучевую терапию более чем за 14 дней до первой дозы комбинированной иммунотерапии, имеют право на участие.
4. Участники не должны быть запланированы на получение другого экспериментального препарата во время участия в этом исследовании.

5. Участники

   • Примечание: Список сильных индукторов/ингибиторов CYP3A4 можно найти на следующем веб-сайте: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Обратите внимание, что этот список не является исчерпывающим, и исследователи должны ознакомиться с локально одобренной инструкцией по применению для всей сопутствующей терапии, чтобы убедиться, что она не является сильным индуктором/ингибитором CYP3A4.

6. Участники со стойкими нежелательными явлениями степени ≥2 от предыдущей системной терапии, которые могут затруднить своевременное выявление иммуно-опосредованных нежелательных явлений, вызванных сацитузумабом тирумотеканом, или иным образом препятствовать участию пациента в клиническом исследовании.
7. Участники, перенесшие большую хирургическую операцию или значительную травму (травма, требующая >4 недель (28 дней) для заживления) в течение 4 недель (28 дней) до начала приема исследуемого препарата, участники, которые не восстановились после побочных эффектов любой крупной операции (определяемой как операция, требующая общей анестезии).

8. Неконтролируемая инфекция вирусом иммунодефицита человека, гепатитом B или гепатитом C; или диагноз иммунодефицита.

   • Допускаются участники с ВИЧ, у которых инфекция контролируется (неопределяемая вирусная нагрузка, за исключением клинически незначительных всплесков, и количество CD4 выше 350, спонтанно или на стабильной антиретровирусной терапии).
   • Допускаются участники с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HepBsAg+), у которых инфекция контролируется (ПЦР ДНК вируса гепатита B в сыворотке ниже предела обнаружения И получающие противовирусную терапию по поводу гепатита B).
   • Допускаются участники с отрицательным HBsAg, но положительным общим антителом к ядерному антигену HBV (HBc Ab+), при соблюдении следующих требований: ДНК HBV в сыворотке должна быть проверена методом ПЦР, и если она выше предела обнаружения при скрининге, то противовирусная терапия по поводу HBV должна быть начата до вступления в исследование. Если ДНК HBV в сыворотке методом ПЦР ниже предела обнаружения, необходимо проводить периодический мониторинг HBsAg каждые 12 месяцев +/- 3 месяца.
   • Допускаются участники с положительными антителами к вирусу гепатита C (HCV Ab +), у которых инфекция контролируется (неопределяемая РНК HCV методом ПЦР, спонтанно или в ответ на успешный предыдущий курс противовирусной терапии против HCV).
9. Анамнез документированного тяжелого синдрома сухого глаза, тяжелого заболевания мейбомиевых желез и/или блефарита или тяжелого заболевания роговицы, которое препятствует/задерживает заживление роговицы.
10. Анамнез (неинфекционной) пневмонии/интерстициального заболевания легких, потребовавшего применения стероидов, или наличие текущей пневмонии/интерстициального заболевания легких.
11. Любое основное заболевание, которое, по мнению Исследователя, сделает введение исследуемого препарата опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей, неконтролируемой тошнотой или рвотой.

12. Участники, у которых есть любые тяжелые и/или неконтролируемые медицинские состояния или другие состояния, которые могут повлиять на их участие в исследовании, такие как:

    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
    • Нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата, серьезные неконтролируемые симптоматические сердечные аритмии, удлинение интервала QTcF до >480 мс и/или другие серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого вмешательства.
    • Системная грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция, которая не контролируется (определяется как наличие продолжающихся признаков/симптомов, связанных с инфекцией, и без улучшения) несмотря на соответствующую антибиотикотерапию или другое лечение.
    • Участники с анамнезом серьезного психического заболевания, которые, по оценке, не способны полностью понять исследовательский характер исследования и риски, связанные с терапией.
13. У участников не должно быть анамнеза других заболеваний, метаболической дисфункции, данных физикального обследования или клинико-лабораторных показателей, дающих обоснованные подозрения на заболевание или состояние, которое противопоказано для применения сацитузумаба тирумотекана или которое может повлиять на интерпретацию результатов исследования или подвергнуть участника высокому риску осложнений лечения.

14. Участники не должны получать иммунизацию аттенуированными живыми вакцинами в течение 30 дней от запланированного начала приема исследуемого препарата.

    • Примечание: Сезонные инъекционные вакцины против гриппа, как правило, являются инактивированными вакцинами и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-MistR) являются живыми аттенуированными вакцинами и не разрешены.

15. Женщины-участницы, которые беременны или кормят грудью, или взрослые репродуктивного потенциала, которые не готовы использовать эффективные методы контрацепции, как определено выше.
16. Любые участники, которые не могут соблюдать график визитов, требуемый данным протоколом, не должны быть включены в это исследование.
17. Анамнез аллергических реакций, связанных с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с сацитузумабом тирумотеканом.
18. Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.