Sacituzumab Tirumotecan 用于 SMARCB1 缺陷型肾髓样癌患者的 II 期临床试验

入选标准：

1. 经专家病理学审查组织学确认的局部晚期或转移性RMC患者，且IHC显示SMARCB1染色缺失。 患有晚期或转移性未分类肾细胞癌伴髓样表型（一种罕见的SMARCB1阴性RMC变异，发生于无镰状血红蛋白病个体）的患者也符合资格。
2. 无论患者既往是否接受过肾切除术或原发肿瘤是否仍处于原位，均符合资格。
3. 患者必须至少有一个可测量的病灶，定义为至少在一个维度（记录最长直径）可准确测量且尺寸为： 使用常规技术测量≥15 mm，或 使用更敏感技术（如MRI或CT扫描）测量≥10 mm。 若患者既往对标记病灶进行过放疗，则必须有放疗后进展的证据。
4. 患者必须至少接受过一线既往治疗后出现进展。
5. 必须在最近一次治疗方案期间或之后出现进展证据。

6. ECOG体能状态评分为0-1

   a. 注：若患者因瘫痪无法行走，但可乘坐轮椅活动，则视为具备行动能力以评估其体能状态。

7. 年龄（在同意/同意时）：≥18岁
8. 同意参与MD安德森癌症中心配套实验室方案LAB02-152、PA17-0577和PA11-1045。

9. 患者必须具备如下定义的充分器官和骨髓功能：

   血红蛋白≥9 g/dl（允许治疗） 绝对中性粒细胞计数≥1,500/μL 血小板≥100,000/μL 总胆红素≤1.5 mg/dl AST(SGOT)或ALT(SGPT)≤2.5倍机构正常值上限，已知肝转移患者可≤5倍正常值上限 估算肾小球滤过率(eGFR) >30 mL/kg/1.73 m²（采用Cockcroft-Gault法或当地机构标准） 凝血功能：INR或PT aPTT≤1.5倍正常值上限，除非患者正在接受抗凝治疗且PT或PTT处于预期抗凝治疗的治疗范围内 允许在筛选期内接受输血 至少14天内未使用生长因子支持（非格司亭或培非格司亭）

10. 若脑转移灶已通过手术切除或接受立体定向放射外科/伽玛刀治疗，且在研究筛选期重复影像学检查确认至少1个月（4周）内无复发或水肿，则允许控制良好的脑转移患者入组。 需要糖皮质激素控制未受控的脑或软脑膜转移的患者不符合资格。
11. 有生育能力的女性必须在研究药物开始前24小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低敏感度25 IU/L或等效人绒毛膜促性腺激素[HCG]单位）。
12. 女性不得处于哺乳期。

13. 有生育能力的女性必须同意从治疗注册时起，在研究药物治疗期间加研究药物5个半衰期再加30天（排卵周期）总计治疗完成后5个月内，遵循避孕方法指导。 男性必须同意从治疗注册时起至末次方案治疗后210天内采取有效避孕措施。

    研究者应向有生育能力的女性及与其有性行为的男性参与者提供避孕重要性和意外妊娠影响的咨询。研究者应建议有生育能力的女性及与其有性行为的男性参与者使用高效避孕方法。 高效避孕方法的年失败率<1%（需持续正确使用）。 认可的避孕方法包括：激素避孕（如避孕药、注射剂、植入剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器、输卵管结扎或子宫切除术、患者/伴侣输精管切除术后、植入或注射避孕剂、以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间及药物洗脱期避免性行为是可接受的做法；但周期性禁欲、安全期法和体外射精法不是可接受的避孕方法。 若女性在本人或其伴侣参与研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即告知其主治医师。

    接受本方案治疗的男性也必须同意在研究前、研究参与期间及sacituzumab tirumotecan给药完成后120天内采取充分避孕措施：

    • 避免捐献精子
    • 与目前未怀孕的非研究参与者进行阴茎-阴道性交时使用阴茎/外置避孕套，且伴侣需额外使用一种避孕方法（因避孕套可能破裂或渗漏）

    sacituzumab tirumotecan对发育中人类胎儿的影响未知。 因此，且因本试验使用的免疫治疗剂及其他治疗剂已知具有致畸性，有生育能力的女性和男性必须同意在研究入组前及研究参与期间采取充分避孕措施（激素或屏障避孕法；禁欲）。 （参考MD安德森癌症中心妊娠评估政策机构政策#CLN1114）。 这包括所有女性参与者，从月经初潮（最早8岁）至55岁，除非参与者存在以下适用排除因素之一：

    • 绝经后（连续≥12个月无月经）。
    • 子宫切除或双侧输卵管卵巢切除史。
    • 卵巢功能衰竭（促卵泡激素和雌二醇处于绝经期范围，且曾接受全盆腔放疗）。
    • 双侧输卵管结扎或其他手术绝育史。
14. 能够理解并愿意签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 过去2年内不得患有其他恶性肿瘤，除外任何部位的原位癌、或已充分治疗（切除或放疗后无复发）的宫颈癌、或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、或乳腺导管原位癌、或转移或死亡风险极低的低风险早期前列腺腺癌。
2. 既往接受过含拓扑异构酶1抑制剂的ADC或TROP2靶向ADC（如sacituzumab govitecan）治疗的患者排除。
3. 目前正在接受抗癌治疗或在研究第1天前2周（14天）内接受过抗癌治疗（包括化疗和靶向治疗，如他泽司他）的患者排除。 在联合免疫治疗首次给药前14天以上已完成姑息性放疗的患者符合资格。
4. 患者在本研究期间不得计划接受其他试验性药物。

5. 患者

   • 注：CYP3A4强诱导剂/抑制剂列表可查阅以下网站：https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers。 请注意此列表非详尽无遗，研究者应审查所有伴随治疗的当地批准标签，确保其非CYP3A4强诱导剂/抑制剂。

6. 存在既往系统治疗导致的持续≥2级不良事件，可能混淆sacituzumab tirumotecan相关免疫不良事件的及时检测或妨碍患者参与临床试验的患者。
7. 在研究药物开始前4周（28天）内接受过重大手术或严重创伤性损伤（需要>4周[28天]愈合）的患者，或未从任何重大手术（定义为需要全身麻醉）副作用中恢复的患者。

8. 未受控的人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎或丙型肝炎感染；或免疫缺陷诊断。

   • 允许HIV感染受控（病毒载量检测不到，除外临床无关的短暂波动，且CD4计数>350，无论是自发或稳定抗病毒方案下）的患者。
   • 允许乙型肝炎表面抗原阳性但感染受控（血清乙型肝炎病毒DNA PCR低于检测下限且正在接受抗乙肝治疗）的患者。
   • 允许HBsAg阴性但总HBV核心抗体阳性的患者，需满足以下要求：应检测血清HBV DNA PCR，若筛查时高于检测下限，则必须在研究入组前开始抗HBV治疗。 若血清HBV DNA PCR低于检测下限，则必须每12个月±3个月定期监测HBsAg。
   • 允许丙型肝炎病毒抗体阳性但感染受控（HCV RNA PCR检测不到，无论是自发或既往成功抗HCV治疗后）的患者。
9. 有记录的重度干眼综合征、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎史，或妨碍/延迟角膜愈合的重度角膜疾病史。
10. 需要类固醇治疗的（非感染性）肺炎/间质性肺病史，或当前患有肺炎/间质性肺病。
11. 任何研究者认为会使研究药物给药存在风险或混淆不良事件解释的潜在医学状况，如伴有频繁腹泻、未受控恶心或呕吐的病症。

12. 存在任何可能影响其参与研究的严重和/或未受控医学状况或其他状况的患者，例如：

    • 纽约心脏协会III或IV级症状性充血性心力衰竭
    • 不稳定型心绞痛、症状性充血性心力衰竭、研究药物开始前6个月内心肌梗死、严重未受控症状性心律失常、QTcF间期延长>480 ms，和/或研究干预首次给药前6个月内其他严重心脑血管疾病。
    • 全身性真菌、细菌、病毒或其他感染，尽管使用适当抗生素或其他治疗仍未能控制（定义为出现持续相关感染体征/症状且无改善）。
    • 有重大精神疾病史，经判断无法完全理解研究的试验性质及治疗相关风险的患者。
13. 患者不得有其他疾病史、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室检查结果，合理怀疑存在禁忌使用sacituzumab tirumotecan的疾病或状况，或可能影响研究结果解释，或使患者处于治疗并发症高风险。

14. 患者不应在研究药物计划开始前30天内接种减毒活疫苗。

    • 注：季节性流感注射疫苗通常为灭活流感疫苗，允许接种；但鼻内流感疫苗（如Flu-Mist®）为减毒活疫苗，不允许接种。

15. 妊娠或哺乳期女性，或不愿使用上述定义的有效避孕措施的育龄成人。
16. 任何无法遵守本方案要求的预约的患者不得入组本研究。
17. 对sacituzumab tirumotecan类似化学或生物成分化合物有过敏反应史。
18. 存在精神疾病/社会状况可能限制其遵守研究要求的患者。