Fase II-onderzoek van Sacituzumab Tirumotecan bij patiënten met SMARCB1-deficiënt niermergcarcinoom

Inclusiecriteria:

1. Deelnemers met lokaal gevorderde of gemetastaseerde RMC histologisch bevestigd door deskundige pathologiebeoordeling en verlies van SMARCB1-kleuring door IHC. Deelnemers met gevorderde of gemetastaseerde ongeclassificeerde niercelcarcinoom met medullair fenotype (een zeldzame SMARCB1-negatieve RMC-variant die voorkomt bij individuen zonder sikkelhemoglobinopathieën) komen ook in aanmerking.
2. Deelnemers komen in aanmerking ongeacht of zij eerder een nefrectomie hebben ondergaan of hun primaire tumor nog in situ hebben.
3. Deelnemers moeten ten minste één meetbare ziekteplaats hebben, gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie (langste diameter wordt geregistreerd) en meet. 15 mm met conventionele technieken of . 10 mm met gevoeligere technieken zoals MRI of CT-scan. Als de deelnemer eerdere bestraling van de markerlaesie(s) heeft gehad, moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
4. Deelnemers moeten progressie hebben doorgemaakt op ten minste één lijn van eerdere therapie.
5. Er moet bewijs zijn van progressie tijdens of na het laatst ontvangen behandelingsregime.

6. ECOG-prestatiestatus 0-1

   a. OPMERKING: Als deelnemer niet kan lopen door verlamming, maar mobiel is in een rolstoel, worden deelnemers beschouwd als ambulant voor het beoordelen van hun prestatiestatus.

7. Leeftijd (op het moment van toestemming/instemming): . 18 jaar
8. Toestemming voor MD Anderson begeleidende laboratoriumprotocollen LAB02-152, PA17-0577 en PA11-1045.

9. Deelnemers moeten adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben zoals hieronder gedefinieerd:

   Hemoglobine ≥9 g/dl (behandeling toegestaan) Absolute neutrofielentelling ≥1.500/µL Bloedplaatjes ≥100.000/µL Totaal bilirubine ≤1,5 mg/dl AST(SGOT) of ALT (SGPT) ≤2,5 X institutionele ULN, behalve bij bekende levermetastasen, waarbij dit ≤5 x ULN mag zijn Geschatte GFR (eGFR) >30 mL/kg/1,73 m² volgens Cockcroft-Gault-methode of lokale institutionele standaard Stolling: INR of PT aPTT ≤ 1,5 x ULN tenzij deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt Mag transfusie krijgen binnen de screeningsperiode Zonder groeifactorondersteuning (filgrastim of pegfilgrastim) gedurende ten minste 14 dagen

10. Deelnemers met gecontroleerde hersenmetastasen zijn toegestaan op het protocol als de hersenmetastasen chirurgisch zijn verwijderd of behandeld met radiochirurgie of Gamma knife, en radiologisch stabiel zijn zonder recidief of oedeem gedurende ten minste 1 maand (4 weken) zoals bevestigd door herhaalde beeldvorming uitgevoerd tijdens studiescreening. Deelnemers die actief glucocorticoiden nodig hebben voor ongecontroleerde hersen- of leptomeningeale metastasen komen niet in aanmerking.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 24 uur voor aanvang van het studiegeneesmiddel een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente eenheden van humaan choriongonadotrofine [HCG]).
12. Vrouwen mogen niet borstvoeding geven.

13. WOCBP moeten akkoord gaan met het volgen van instructies voor anticonceptiemethode(n) vanaf het moment van registratie voor behandeling gedurende de behandelingsduur met studiegeneesmiddel(en) plus 5 halfwaardetijden van studiegeneesmiddel(en) plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) voor een totaal van 5 maanden na voltooiing van de behandeling. Mannen moeten akkoord gaan met effectieve anticonceptie vanaf het moment van registratie voor behandeling tot 210 dagen na de laatste protocolbehandeling.

    Onderzoekers moeten WOCBP en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP voorlichten over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van een onverwachte zwangerschap. Onderzoekers moeten WOCBP en mannelijke deelnemers die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden. Zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van < 1% per jaar bij consistent en correct gebruik. Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn: Hormonale anticonceptie (bijv. pil, injectie, implantaat, transdermale pleister, vaginale ring), spiraaltje (IUD), tubaligatie of hysterectomie, patiënt/partner postvasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus spermadodend middel. Geen seksuele activiteit gedurende de totale duur van de studie en de geneesmiddeluitwasperiode is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de terugtrekkingsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner deelneemt aan deze studie, moet zij haar behandelend arts onmiddellijk informeren.

    Mannen behandeld of ingeschreven in dit protocol moeten ook akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie vóór de studie, gedurende de deelname aan de studie, en 120 dagen na voltooiing van sacituzumab tirumotecan-toediening:

    • Afzien van spermadonatie
    • Gebruik een peniele/extern condoom bij peniel-vaginale geslachtsgemeenschap met een niet-deelnemer in de vruchtbare leeftijd die momenteel niet zwanger is PLUS partner gebruikt een aanvullende anticonceptiemethode omdat een condoom kan breken of lekken

    De effecten van sacituzumab tirumotecan op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat immunotherapie-agentia evenals andere therapeutische middelen die in deze studie worden gebruikt bekend staan als teratogeen, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode van anticonceptie; onthouding) vóór studie-inschrijving en gedurende de deelname aan de studie. (Raadpleeg Zwangerschapsbeoordelingsbeleid MD Anderson Institutioneel Beleid # CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (vanaf 8 jaar) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor presenteert, die een van de volgende kan zijn:

    • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende ≥ 12 opeenvolgende maanden).
    • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-oöforectomie.
    • Ovariumfalen (Follikelstimulerend Hormoon en Oestradiol in menopauzale bereik, die Hele Bekkenbestralingstherapie hebben ontvangen).
    • Geschiedenis van bilaterale tubaligatie of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
14. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier te begrijpen en te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

1. Deelnemers mogen geen andere maligniteiten hebben gehad in de afgelopen 2 jaar, behalve in situ-carcinoom van elke locatie, of adequaat behandeld (zonder recidief na resectie of na radiotherapie) carcinoom van de baarmoederhals of basaal- of plaveiselcelcarcinomen van de huid, ductaal carcinoom in situ van de borst of laag-risico vroeg stadium prostaatadenocarcinoom met verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden
2. Deelnemers eerder behandeld met een topoisomerase 1-remmer-bevattend ADC of TROP2-gerichte ADC's zoals sacituzumab govitecan zijn uitgesloten.
3. Deelnemers die momenteel antikankertherapieën ontvangen of die antikankertherapieën hebben ontvangen (inclusief chemotherapie en gerichte therapieën zoals tazemetostat) binnen 2 weken (14 dagen) vóór studiedag 1 zijn uitgesloten. Deelnemers die palliatieve radiotherapie meer dan 14 dagen vóór de eerste dosis van de combinatie-immunotherapie hebben voltooid, komen in aanmerking.
4. Deelnemers mogen niet gepland staan om een ander experimenteel geneesmiddel te ontvangen tijdens deze studie.

5. Deelnemers

   • Opmerking: Een lijst van sterke inductoren/remmers van CYP3A4 is te vinden op de volgende website: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Houd er rekening mee dat deze lijst niet uitputtend is en dat onderzoekers het lokaal goedgekeurde etiket voor alle gelijktijdige therapie moeten controleren om ervoor te zorgen dat het geen sterke inductor/remmer van CYP3A4 is.

6. Deelnemers met aanhoudende graad ≥2 bijwerkingen van eerdere systemische therapieën die de tijdige detectie van immuungerelateerde bijwerkingen door sacituzumab tirumotecan zouden beïnvloeden of anderszins de deelname van de deelnemer aan de klinische studie zouden belemmeren.
7. Deelnemers die een grote operatie of significant traumatisch letsel (letsel dat > 4 weken (28 dagen) nodig heeft om te genezen) hebben gehad binnen 4 weken (28 dagen) na aanvang van het studiegeneesmiddel, deelnemers die niet zijn hersteld van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als algemene anesthesie vereist).

8. Ongecontroleerde infectie met humaan immunodeficiëntievirus, hepatitis B of hepatitis C-infectie; of diagnose van immunodeficiëntie.

   • Deelnemers met HIV die gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbare virale lading met uitzondering van klinisch onbeduidende pieken en CD4-aantal boven 350 spontaan of op een stabiel antiviraal regime) zijn toegestaan.
   • Deelnemers met hepatitis B-oppervlakteantigeen positief (HepBsAg+) die gecontroleerde infectie hebben (serum hepatitis B-virus DNA PCR onder de detectielimiet EN antivirale therapie voor hepatitis B ontvangen) zijn toegestaan.
   • Deelnemers met HBsAg negatief maar totaal HBV-kernantilichaam positief (HBc Ab+) zijn toegestaan met de volgende vereisten: Serum HBV DNA PCR moet worden getest en als deze boven de detectielimiet is bij screening, moet antivirale therapie voor HBV worden gestart vóór studie-inschrijving. Als serum HBV DNA PCR onder de detectielimiet is, moet periodieke monitoring van HBsAg elke 12 maanden +/- 3 maanden worden uitgevoerd.
   • Deelnemers die Hepatitis C-virus antilichaam positief (HCV Ab +) zijn die gecontroleerde infectie hebben (ondetecteerbaar HCV RNA door PCR spontaan of als reactie op een succesvolle eerdere kuur van anti-HCV-therapie) zijn toegestaan.
9. Geschiedenis van gedocumenteerd ernstig droge ogen syndroom, ernstige Meibomklierziekte en/of blefaritis, of ernstige cornea-aandoening die corneagenezing verhindert/vertraagt.
10. Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte die steroïden vereiste of huidige pneumonitis/interstitiële longziekte.
11. Elke onderliggende medische aandoening, die naar mening van de Onderzoeker, de toediening van het studiegeneesmiddel gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen verduistert, zoals een aandoening geassocieerd met frequente diarree, ongecontroleerde misselijkheid of braken.

12. Deelnemers die ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen hebben die hun deelname aan de studie kunnen beïnvloeden, zoals:

    • Symptomatisch congestief hartfalen van New York Heart Association Klasse III of IV
    • Onstabiele angina pectoris, symptomatisch congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden na aanvang van het studiegeneesmiddel, ernstige ongecontroleerde symptomatische hartritmestoornis, verlenging van QTcF-interval tot >480 ms, en/of andere ernstige cardiovasculaire en cerebrovasculaire aandoeningen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de studie-interventie.
    • Systemische schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie die niet gecontroleerd is (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie en zonder verbetering) ondanks geschikte antibiotica of andere behandeling.
    • Deelnemers met een geschiedenis van ernstige psychiatrische aandoening die wordt beoordeeld als niet in staat om de onderzoeksaard van de studie en de risico's verbonden aan de therapie volledig te begrijpen.
13. Deelnemers mogen geen geschiedenis hebben van andere ziekten, metabole dysfunctie, bevinding bij lichamelijk onderzoek, of klinische laboratoriumbevinding die redelijke verdenking geeft van een ziekte of aandoening die het gebruik van sacituzumab tirumotecan contra-indiceert of die de interpretatie van de studieresultaten kan beïnvloeden of de deelnemer een hoog risico op behandelingscomplicaties geeft.

14. Deelnemers mogen geen immunisatie krijgen met verzwakte levende vaccins binnen 30 dagen van geplande aanvang van het studiegeneesmiddel.

    • Opmerking: Seizoensgebonden griepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.

15. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn of borstvoeding geven, of volwassenen met voortplantingspotentieel die niet bereid zijn effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken zoals hierboven gedefinieerd.
16. Elke deelnemer die niet compliant kan zijn met de afspraken die dit protocol vereist, mag niet worden ingeschreven in deze studie.
17. Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen van vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als sacituzumab tirumotecan.
18. Deelnemers met psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van studievereisten zouden beperken.