Étude de phase II du sacituzumab tirumotecan chez les patients atteints de carcinome rénal médullaire déficient en SMARCB1

Critères d'inclusion :

1. Participants atteints de carcinome rénal médullaire (CRM) localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement par un examen anatomopathologique expert et perte de l'expression de SMARCB1 en immunohistochimie.
   Les participants atteints d'un carcinome rénal à cellules claires non classé avec un phénotype médullaire (une variante rare de CRM négatif pour SMARCB1 survenant chez des individus sans hémoglobinopathie drépanocytaire) sont également éligibles.
2. Les participants seront éligibles qu'ils aient ou non subi une néphrectomie antérieure ou qu'ils aient toujours leur tumeur primitive in situ.
3. Les participants doivent avoir au moins un site de maladie mesurable, défini comme une lésion pouvant être mesurée avec précision dans au moins une dimension (le plus grand diamètre à enregistrer) et mesurant
   ≥ 15 mm avec des techniques conventionnelles ou
   ≥ 10 mm avec des techniques plus sensibles telles que l'IRM ou la tomodensitométrie.
   Si le participant a reçu une radiothérapie antérieure sur la(les) lésion(s) repère(s), il doit y avoir une preuve de progression depuis la radiothérapie.
4. Les participants doivent avoir progressé après au moins une ligne de traitement antérieur.
5. Il doit y avoir une preuve de progression pendant ou après le dernier régime de traitement reçu.

6. État de performance ECOG 0-1

   a. REMARQUE : Si le participant est incapable de marcher en raison d'une paralysie, mais est mobile en fauteuil roulant, il est considéré comme ambulant aux fins de l'évaluation de son état de performance.

7. Âge (au moment du consentement/assentiment) :
   ≥ 18 ans
8. Consentement aux protocoles de laboratoire compagnon du MD Anderson LAB02-152, PA17-0577 et PA11-1045.

9. Les participants doivent avoir une fonction organique et médullaire adéquate comme défini ci-dessous :

   Hémoglobine ≥ 9 g/dl (traitement autorisé) Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/μL Plaquettes ≥ 100 000/μL Bilirubine totale ≤ 1,5 mg/dl AST (SGOT) ou ALT (SGPT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure normale (LSN) institutionnelle, sauf en cas de métastase hépatique connue, où elle peut être ≤ 5 fois la LSN Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 30 mL/min/1,73 m² par les méthodes de Cockcroft-Gault ou la norme institutionnelle locale Coagulation : INR ou TP TCA ≤ 1,5 fois la LSN, sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le TP ou le TCA est dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants Peut recevoir une transfusion pendant la période de dépistage Sans support de facteur de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) pendant au moins 14 jours

10. Les participants avec des métastases cérébrales contrôlées sont autorisés dans le protocole si les métastases cérébrales ont été réséquées chirurgicalement ou traitées par radiochirurgie ou Gamma Knife, et sont radiologiquement stables sans récidive ni œdème pendant au moins 1 mois (4 semaines) comme confirmé par une imagerie répétée effectuée pendant le dépistage de l'étude.
    Les participants nécessitant activement des glucocorticoides pour des métastases cérébrales ou leptoméningées non contrôlées ne sont pas éligibles.
11. Les femmes en âge de procréer (FEC) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du médicament de l'étude.
12. Les femmes ne doivent pas allaiter.

13. Les FEC doivent accepter de suivre les instructions pour la(les) méthode(s) de contraception depuis le moment de l'inscription au traitement pendant toute la durée du traitement avec le(s) médicament(s) de l'étude plus 5 demi-vies du(des) médicament(s) de l'étude plus 30 jours (durée du cycle ovulatoire) pour un total de 5 mois après la fin du traitement.
    Les hommes doivent accepter une contraception efficace depuis le moment de l'inscription au traitement jusqu'à 210 jours après le dernier traitement du protocole.

    Les investigateurs doivent conseiller les FEC et les participants masculins sexuellement actifs avec des FEC sur l'importance de la prévention de la grossesse et les implications d'une grossesse inattendue. Les investigateurs doivent informer les FEC et les participants masculins sexuellement actifs avec des FEC sur l'utilisation de méthodes de contraception hautement efficaces.
    Les méthodes de contraception hautement efficaces ont un taux d'échec < 1 % par an lorsqu'elles sont utilisées de manière constante et correcte.
    Les méthodes approuvées de contrôle des naissances sont les suivantes : Contraception hormonale (c'est-à-dire pilules contraceptives, injection, implant, patch transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, patient/partenaire post-vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables, et préservatifs plus spermicide.
    Ne pas avoir d'activité sexuelle pendant toute la durée de l'essai et la période de washout du médicament est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes acceptables de contrôle des naissances.
    Si une femme devient enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

    Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude, et 120 jours après l'administration du sacituzumab tirumotecan :

    • S'abstenir de faire un don de sperme
    • Utiliser un préservatif pénien/externe lors de rapports pénis-vagin avec une non-participante en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte PLUS l'utilisation par la partenaire d'une méthode contraceptive supplémentaire car un préservatif peut se rompre ou fuir

    Les effets du sacituzumab tirumotecan sur le fœtus humain en développement sont inconnus.
    Pour cette raison et parce que les agents d'immunothérapie ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude.
    (Référez-vous à la politique d'évaluation de la grossesse MD Anderson Institutional Policy # CLN1114).
    Cela inclut toutes les participantes, entre le début des menstruations (dès 8 ans) et 55 ans, à moins que la participante ne présente un facteur d'exclusion applicable, qui peut être l'un des suivants :

    • Post-ménopausée (pas de menstruations pendant ≥ 12 mois consécutifs).
    • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
    • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage ménopausique, ayant reçu une radiothérapie pelvienne totale).
    • Antécédents de ligature des trompes bilatérale ou d'une autre procédure de stérilisation chirurgicale.
14. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

1. Les participants ne doivent pas avoir d'autres tumeurs malignes au cours des 2 dernières années, à l'exception d'un carcinome in situ de n'importe quel site, ou d'un carcinome du col de l'utérus ou de carcinomes basocellulaires ou spinocellulaires de la peau, d'un carcinome canalaire in situ du sein ou d'un adénocarcinome prostatique précoce à faible risque avec un risque négligeable de métastase ou de décès, adéquatement traités (sans récidive post-résection ou post-radiothérapie)
2. Les participants précédemment traités avec un ADC contenant un inhibiteur de la topoisomérase 1 ou des ADC ciblant TROP2 tels que le sacituzumab govitecan sont exclus.
3. Les participants recevant actuellement des thérapies anticancéreuses ou ayant reçu des thérapies anticancéreuses (y compris la chimiothérapie et les thérapies ciblées telles que le tazémétostat) dans les 2 semaines (14 jours) précédant le jour 1 de l'étude sont exclus.
   Les participants ayant terminé une radiothérapie palliative plus de 14 jours avant la première dose de l'immunothérapie combinée sont éligibles.
4. Les participants ne doivent pas être programmés pour recevoir un autre médicament expérimental pendant cette étude.

5. Participants

   • Remarque : Une liste des inducteurs/inhibiteurs puissants du CYP3A4 peut être trouvée sur le site web suivant : https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers.
   Veuillez noter que cette liste n'est pas exhaustive et que les investigateurs doivent examiner l'étiquette approuvée localement pour toute thérapie concomitante afin de s'assurer qu'il ne s'agit pas d'un inducteur/inhibiteur puissant du CYP3A4.

6. Les participants avec des événements indésirables de grade ≥ 2 persistants provenant de thérapies systémiques antérieures qui pourraient fausser la détection rapide des événements indésirables liés à l'immunité dus au sacituzumab tirumotecan ou autrement entraver la participation du participant à l'essai clinique.
7. Participants ayant subi une chirurgie majeure ou un traumatisme important (blessure nécessitant > 4 semaines (28 jours) pour guérir) dans les 4 semaines (28 jours) précédant le début du médicament de l'étude, participants ne s'étant pas remis des effets secondaires de toute chirurgie majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).

8. Infection non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine, l'hépatite B ou l'hépatite C ; ou diagnostic d'immunodéficience.

   • Les participants vivant avec le VIH ayant une infection contrôlée (charge virale indétectable à l'exception de pics cliniquement insignifiants et compte de CD4 supérieur à 350, spontanément ou sous un régime antiviral stable) sont autorisés.
   • Les participants positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs+) ayant une infection contrôlée (ADN du virus de l'hépatite B sérique par PCR inférieur à la limite de détection ET recevant un traitement antiviral pour l'hépatite B) sont autorisés.
   • Les participants avec AgHBs négatif mais anticorps total contre le core du VHB positif (Ac anti-HBc+) sont autorisés avec les exigences suivantes : L'ADN du VHB sérique par PCR doit être testé et s'il est supérieur à la limite de détection au dépistage, alors un traitement antiviral pour le VHB doit être initié avant l'entrée dans l'étude.
     Si l'ADN du VHB sérique par PCR est inférieur à la limite de détection, une surveillance périodique de l'AgHBs doit être effectuée tous les 12 mois ± 3 mois.
   • Les participants positifs pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (Ac anti-VHC +) ayant une infection contrôlée (ARN du VHC indétectable par PCR, soit spontanément, soit en réponse à un traitement anti-VHC antérieur réussi) sont autorisés.
9. Antécédents de syndrome de sécheresse oculaire sévère documenté, de maladie sévère des glandes de Meibomius et/ou de blépharite, ou de maladie cornéenne sévère qui empêche/retarde la guérison cornéenne.
10. Antécédents de pneumonie/maladie interstitielle pulmonaire (non infectieuse) ayant nécessité des stéroïdes ou pneumonie/maladie interstitielle pulmonaire actuelle.
11. Toute condition médicale sous-jacente qui, de l'avis de l'Investigator, rendra l'administration du médicament de l'étude dangereuse ou obscurcira l'interprétation des événements indésirables, telle qu'une condition associée à des diarrhées fréquentes, des nausées ou vomissements non contrôlés.

12. Participants ayant toute condition médicale sévère et/ou non contrôlée ou d'autres conditions qui pourraient affecter leur participation à l'étude telles que :

    • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique de classe III ou IV de l'Association cardiaque de New York
    • Angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament de l'étude, arythmie cardiaque symptomatique grave non contrôlée, prolongation de l'intervalle QTcF à > 480 ms, et/ou autres maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves dans les 6 mois avant la première dose de l'intervention de l'étude.
    • Infection fongique, bactérienne, virale ou autre systémique non contrôlée (définie comme présentant des signes/symptômes continus liés à l'infection et sans amélioration) malgré des antibiotiques ou un autre traitement approprié.
    • Participants avec des antécédents de maladie psychiatrique majeure jugés incapables de comprendre pleinement la nature investigatrice de l'étude et les risques associés à la thérapie.
13. Les participants ne doivent pas avoir d'antécédents d'autres maladies, de dysfonction métabolique, de constatation à l'examen physique ou de constatation au laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou condition qui contre-indique l'utilisation du sacituzumab tirumotecan ou qui pourrait affecter l'interprétation des résultats de l'étude ou rendre le participant à haut risque de complications du traitement.

14. Les participants ne doivent pas recevoir de vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 30 jours prévus avant le début du médicament de l'étude.

    • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers injectables sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.

15. Participantes enceintes ou allaitantes, ou adultes en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser des méthodes de contraception efficaces telles que définies ci-dessus.
16. Tout participant qui ne peut pas se conformer aux rendez-vous requis dans ce protocole ne doit pas être inscrit dans cette étude.
17. Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au sacituzumab tirumotecan.
18. Participants avec une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.