Studio di Fase II sul Sacituzumab Tirumotecan in Pazienti con Carcinoma Renale Midollare con Deficit di SMARCB1

Criteri di inclusione:

1. Partecipanti con RMC localmente avanzato o metastatico confermato istologicamente da revisione patologica di esperti e perdita della colorazione SMARCB1 mediante IHC. I partecipanti con carcinoma a cellule renali non classificato avanzato o metastatico con fenotipo midollare (una rara variante di RMC negativa per SMARCB1 che si verifica in individui senza emoglobinopatie falciformi) sono anche eleggibili.
2. I partecipanti saranno eleggibili indipendentemente dal fatto che abbiano subito una nefrectomia precedente o abbiano ancora il tumore primario in situ.
3. I partecipanti devono avere almeno un sito di malattia misurabile, definito come una lesione che può essere misurata accuratamente in almeno una dimensione (da registrare il diametro più lungo) e misura 15 mm con tecniche convenzionali o 10 mm con tecniche più sensibili come risonanza magnetica o tomografia computerizzata. Se il partecipante ha subito radioterapia precedente sulla/e lesione/i marker, deve esserci evidenza di progressione da allora.
4. I partecipanti devono aver progredito dopo almeno una linea di terapia precedente.
5. Deve esserci evidenza di progressione durante o dopo l'ultimo regime di trattamento ricevuto.

6. Stato di performance ECOG 0-1

   a. NOTA: Se il partecipante non è in grado di camminare a causa di paralisi, ma è mobile in sedia a rotelle, viene considerato ambulatorio ai fini della valutazione dello stato di performance.

7. Età (al momento del consenso/assenso): ≥18 anni
8. Consenso ai protocolli di laboratorio compagno MD Anderson LAB02-152, PA17-0577 e PA11-1045.

9. I partecipanti devono avere una funzione d'organo e midollare adeguata come definito di seguito:

   Emoglobina ≥9 g/dl (trattamento consentito) Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1.500/μL Piastrine ≥100.000/μL Bilirubina totale ≤1,5 mg/dl AST(SGOT) o ALT (SGPT) ≤2,5 X ULN istituzionale, tranne in caso di metastasi epatica nota, dove può essere ≤5 x ULN GFR stimato (eGFR) >30 mL/kg/1,73 m² con metodi Cockcroft-Gault o standard istituzionale locale Coagulazione: INR o PT aPTT ≤1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante purché PT o PTT sia nell'intervallo terapeutico per l'uso previsto degli anticoagulanti Può ricevere trasfusione durante il periodo di screening Senza supporto di fattori di crescita (filgrastim o pegfilgrastim) per almeno 14 giorni

10. I partecipanti con metastasi cerebrali controllate sono ammessi al protocollo se le metastasi cerebrali sono state asportate chirurgicamente o trattate con radiochirurgia o Gamma Knife, e sono radiologicamente stabili senza recidiva o edema per almeno 1 mese (4 settimane) confermato da imaging ripetuto durante lo screening dello studio. I partecipanti che richiedono attivamente glucocorticoidi per metastasi cerebrali o leptomeningee non controllate non sono eleggibili.
11. Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco dello studio.
12. Le donne non devono allattare.

13. Le WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per il/i metodo/i di contraccezione dal momento della registrazione per il trattamento per la durata del trattamento con il/i farmaco/i dello studio più 5 emivite del/i farmaco/i dello studio più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 5 mesi dopo il completamento del trattamento. Gli uomini devono accettare una contraccezione efficace dal momento della registrazione per il trattamento fino a 210 giorni dopo l'ultimo trattamento del protocollo.

    Gli investigatori devono consigliare le WOCBP e i partecipanti maschi sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e le implicazioni di una gravidanza inaspettata. Gli investigatori devono consigliare le WOCBP e i partecipanti maschi sessualmente attivi con WOCBP sull'uso di metodi di contraccezione altamente efficaci. I metodi di contraccezione altamente efficaci hanno un tasso di fallimento <1% all'anno se usati in modo coerente e corretto. I metodi approvati di controllo delle nascite sono: Contraccezione ormonale (es. pillole anticoncezionali, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, paziente/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuale per l'intera durata della sperimentazione e del periodo di washout del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo del coito interrotto non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna rimane incinta o sospetta di essere incinta mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il medico curante.

    Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di usare una contraccezione adeguata prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 120 giorni dopo il completamento della somministrazione di sacituzumab tirumotecan:

    • Astenersi dalla donazione di sperma
    • Usare un preservativo penieno/esterno quando si hanno rapporti penieno-vaginali con una non partecipante in età fertile che non è attualmente incinta PIÙ uso del partner di un metodo contraccettivo aggiuntivo poiché il preservativo può rompersi o perdere

    Gli effetti di sacituzumab tirumotecan sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e poiché gli agenti immunoterapici così come altri agenti terapeutici usati in questa sperimentazione sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di usare una contraccezione adeguata (metodo ormonale o barriera di controllo delle nascite; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. (Riferirsi alla Politica di Valutazione della Gravidanza MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'insorgenza delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni a meno che la partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

    • Postmenopausa (nessuna mestruazione per ≥12 mesi consecutivi).
    • Storia di isterectomia o salpingo-ooforectomia bilaterale.
    • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in range menopausale, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
    • Storia di legatura delle tube bilaterale o altro procedimento di sterilizzazione chirurgica.
14. Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti non devono avere altre neoplasie maligne negli ultimi 2 anni tranne carcinoma in situ di qualsiasi sede, o carcinoma della cervice adeguatamente trattato (senza recidiva post-resezione o post-radioterapia) o carcinomi basali o squamocellulari della pelle, carcinoma duttale in situ della mammella o adenocarcinoma prostatico precoce a basso rischio con rischio trascurabile di metastasi o morte
2. Sono esclusi i partecipanti precedentemente trattati con un ADC contenente inibitore della topoisomerasi 1 o ADC mirati a TROP2 come sacituzumab govitecan.
3. Sono esclusi i partecipanti che attualmente ricevono terapie anticancro o che hanno ricevuto terapie anticancro (inclusi chemioterapia e terapie mirate come tazemetostat) entro 2 settimane (14 giorni) prima del Giorno 1 dello studio. I partecipanti che hanno completato la radioterapia palliativa più di 14 giorni prima della prima dose dell'immunoterapia combinata sono eleggibili.
4. I partecipanti non devono essere programmati per ricevere un altro farmaco sperimentale durante questo studio.

5. Partecipanti

   • Nota: Un elenco di forti induttori/inibitori di CYP3A4 può essere trovato al seguente sito web: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Si prega di notare che questo elenco non è esaustivo e che gli investigatori dovrebbero rivedere l'etichetta approvata localmente per tutte le terapie concomitanti per assicurarsi che non sia un forte induttore/inibitore di CYP3A4.

6. Partecipanti con eventi avversi persistenti di grado ≥2 da terapie sistemiche precedenti che confonderebbero il rilevamento tempestivo di eventi avversi immuno-correlati dovuti a sacituzumab tirumotecan o altrimenti ostacolerebbero la partecipazione del partecipante alla sperimentazione clinica.
7. Partecipanti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore o un trauma significativo (lesione che richiede >4 settimane (28 giorni) per guarire) entro 4 settimane (28 giorni) dall'inizio del farmaco dello studio, partecipanti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di qualsiasi intervento chirurgico maggiore (definito come richiedente anestesia generale).

8. Infezione non controllata da virus dell'immunodeficienza umana, infezione da epatite B o epatite C; o diagnosi di immunodeficienza.

   • Sono consentiti partecipanti con HIV che hanno infezione controllata (carica virale non rilevabile con l'eccezione di blip clinicamente insignificanti e conta CD4 superiore a 350 spontaneamente o su regime antivirale stabile).
   • Sono consentiti partecipanti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HepBsAg+) che hanno infezione controllata (DNA del virus dell'epatite B sierico PCR che è sotto il limite di rilevamento E ricevono terapia antivirale per l'epatite B).
   • Sono consentiti partecipanti con HBsAg negativo ma anticorpo totale del core dell'HBV positivo (HBc Ab+) con i seguenti requisiti: La PCR del DNA dell'HBV sierico dovrebbe essere testata e se è sopra il limite di rilevamento allo screening allora la terapia antivirale per HBV deve essere iniziata prima dell'ingresso nello studio. Se la PCR del DNA dell'HBV sierico è sotto il limite di rilevamento, deve essere eseguito il monitoraggio periodico di HBsAg ogni 12 mesi +/- 3 mesi.
   • Sono consentiti partecipanti che sono anticorpo del virus dell'epatite C positivo (HCV Ab +) che hanno infezione controllata (RNA dell'HCV non rilevabile mediante PCR spontaneamente o in risposta a un precedente corso di terapia anti-HCV di successo).
9. Storia di sindrome dell'occhio secco grave documentata, grave malattia delle ghiandole di Meibomio e/o blefarite, o grave malattia corneale che previene/ritarda la guarigione corneale.
10. Storia di polmonite/malattia interstiziale polmonare (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha attuale polmonite/malattia interstiziale polmonare.
11. Qualsiasi condizione medica sottostante che, a giudizio dello Sperimentatore, renderà pericolosa la somministrazione del farmaco dello studio o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente, nausea o vomito non controllati.

12. Partecipanti che hanno qualsiasi condizione medica grave e/o non controllata o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio come:

    • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di Classe III o IV della New York Heart Association
    • Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, infarto miocardico entro 6 mesi dall'inizio del farmaco dello studio, grave aritmia cardiaca sintomatica non controllata, prolungamento dell'intervallo QTcF a >480 ms, e/o altre gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari entro 6 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
    • Infezione fungina, batterica, virale o altra sistemica che non è controllata (definita come esibente segni/sintomi continui correlati all'infezione e senza miglioramento) nonostante antibiotici appropriati o altro trattamento.
    • Partecipanti con storia di grave malattia psichiatrica giudicata incapace di comprendere appieno la natura investigativa dello studio e i rischi associati alla terapia.
13. I partecipanti non devono avere storia di altre malattie, disfunzione metabolica, riscontro all'esame obiettivo o riscontro di laboratorio clinico che dia ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di sacituzumab tirumotecan o che potrebbe influenzare l'interpretazione dei risultati dello studio o rendere il partecipante ad alto rischio da complicanze del trattamento.

14. I partecipanti non dovrebbero ricevere immunizzazione con vaccini vivi attenuati entro 30 giorni dalla pianificata inizio della medicazione dello studio.

    • Nota: I vaccini antinfluenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini antinfluenzali inattivati e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (es., Flu-Mist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.

15. Partecipanti di sesso femminile che sono incinte o allattano, o adulti in età riproduttiva che non sono disposti a usare metodi contraccettivi efficaci come definito sopra.
16. Qualsiasi partecipante che non può essere conforme agli appuntamenti richiesti in questo protocollo non deve essere arruolato in questo studio.
17. Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a sacituzumab tirumotecan.
18. Partecipanti con malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.