Fase II-studie av Sacituzumab Tirumotecan hos pasienter med SMARCB1-deficient nyremedullær karsinom

Inklusjonskriterier:

1. Deltakere med lokalt avansert eller metastatisk RMC histologisk bekreftet av ekspertpatologivurdering og tap av SMARCB1-farging ved IHC. Deltakere med avansert eller metastatisk uklassifisert nyrecellekarsinom med medullær fenotype (en sjelden SMARCB1-negativ RMC-variant som forekommer hos individer uten sigdcellehemoglobinopatier) er også kvalifisert.
2. Deltakere vil være kvalifisert uavhengig av om de har hatt tidligere nefrektomi eller fortsatt har sin primærtumor in situ.
3. Deltakere må ha minst ett målbar sykdomssted, definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon (lengste diameter skal registreres) og måler 15 mm med konvensjonelle teknikker eller 10 mm med mer følsomme teknikker som MR eller CT-skanning. Hvis deltakeren har hatt tidligere strålebehandling til markørlesjon(ene), må det være tegn på progresjon siden strålebehandlingen.
4. Deltakere må ha progredert på minst én linje med tidligere behandling.
5. Det må være tegn på progresjon på eller etter siste mottatte behandlingsregime.

6. ECOG ytelsestatus 0-1

   a. MERK: Hvis deltakeren ikke kan gå på grunn av lammelse, men er mobil i rullestol, anses deltakerne som gående for å vurdere deres ytelsestatus.

7. Alder (på samtykketidspunktet): 18 år
8. Samtykke til MD Andersons ledsagende laboratorieprotokoller LAB02-152, PA17-0577 og PA11-1045.

9. Deltakere må ha tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon som definert nedenfor:

   Hemoglobin ≥9 g/dl (behandling tillatt) Absolutt neutrofilantall ≥1 500/µL Trombocytter ≥100 000/µL Totalt bilirubin ≤1,5 mg/dl AST(SGOT) eller ALT(SGPT) ≤2,5 X institusjonell øvre normalgrense, unntatt ved kjent levernetastase, hvor det kan være ≤5 x øvre normalgrense Estimert GFR (eGFR) >30 mL/min/1,73 m² ved Cockcroft-Gault-metoden eller lokal institusjonell standard Koagulasjon: INR eller PT aPTT ≤1,5 x øvre normalgrense med mindre deltakeren mottar antikoagulantsterapi så lenge PT eller PTT er innenfor terapeutisk område for tiltenkt bruk av antikoagulantia Kan motta transfusjon innen skjermingsperioden Uten vekstfaktorstøtte (filgrastim eller pegfilgrastim) i minst 14 dager

10. Deltakere med kontrollerte hjernemetastaser er tillatt på protokollen hvis hjernemetastasene ble kirurgisk resekert eller behandlet med radiokirurgi eller Gammakniv, og er radiologisk stabile uten tilbakefall eller ødem i minst 1 måned (4 uker) bekreftet av gjentatt bildediagnostikk utført under studiens skjerming. Deltakere som aktivt krever glukokortikoider for ukontrollerte hjernemetastaser eller leptomeningealmetastaser er ikke kvalifisert.
11. Kvinner med barnepotensial (WOCBP) må ha en negativ serum- eller urinsvangerskapstest (minimumsfølsomhet 25 IU/L eller tilsvarende enheter av humant koriongonadotropin [HCG]) innen 24 timer før start av studiemedikamentet.
12. Kvinner må ikke gi bryst.

13. WOCBP må samtykke i å følge instruksjoner for metode(r) for prevensjon fra registreringstidspunktet for behandling i løpet av behandlingsperioden med studiemedikament(er) pluss 5 halveringstider for studiemedikament(er) pluss 30 dager (varighet av eggløsningssyklus) for totalt 5 måneder etter behandlingsfullføring. Menn må samtykke i effektiv prevensjon fra registreringstidspunktet for behandling til 210 dager etter siste protokollbehandling.

    Forskerne skal veilede WOCBP og mannlige deltakere som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av svangerskapsforebygging og konsekvensene av et uventet svangerskap. Forskerne skal rådgi WOCBP og mannlige deltakere som er seksuelt aktive med WOCBP om bruk av svært effektive prevensjonsmetoder. Svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på <1 % per år når de brukes konsekvent og korrekt. Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (f.eks. p-piller, injeksjon, implantat, transdermal plaster, vaginal ring), spiral (IUD), tubal ligasjon eller hysterektomi, pasient/partner post vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, og kondomer pluss spermiedrepende middel. Å ikke delta i seksuell aktivitet i hele studiens varighet og medikamentvaskingsperioden er en akseptabel praksis; derimot er periodisk avholdenhet, rytmemetoden og uttrekksmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Hvis en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.

    Menn behandlet eller inkludert i denne protokollen må også samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon før studien, i løpet av studieperioden, og 120 dager etter fullføring av sacituzumab tirumotecan-administrasjon:

    • Avstå fra å donere sæd
    • Bruker penil/eksternt kondom ved penil-vaginal samleie med en ikke-deltaker med barnepotensial som ikke for tiden er gravid PLUSS partner bruker en ekstra prevensjonsmetode da kondomer kan sprekke eller lekke

    Effektene av sacituzumab tirumotecan på det utviklende menneskelige fosteret er ukjente. Av denne grunn og fordi immunterapimidler samt andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner med barnepotensial og menn samtykke i å bruke tilstrekkelig prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studieopptak og i løpet av studieperioden. (Se Svangerskapsvurderingspolitikk MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette gjelder alle kvinnelige deltakere, mellom menarkes start (så tidlig som 8 års alder) og 55 år med mindre deltakeren har en aktuell ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

    • Postmenopausalt (ingen menstruasjon i ≥12 påfølgende måneder).
    • Historie med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
    • Ovarialsvikt (FSH og østradiol i menopausalt område, som har mottatt hel bekkenstråleterapi).
    • Historie med bilateral tubal ligasjon eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
14. Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Eksklusjonskriterier:

1. Deltakere må ikke ha hatt andre maligniteter innen de siste 2 årene bortsett fra in situ-karsinom på ethvert sted, eller adekvat behandlet (uten tilbakefall post-reseksjon eller post-stråleterapi) livmorhalskarsinom eller basal- eller planocellulært karsinom i huden, duktalt karsinom in situ i brystet eller lavrisiko tidlig stadium prostataadenokarsinom med ubetydelig risiko for metastase eller død
2. Deltakere tidligere behandlet med et topoisomerase 1-hemmer-innholdende ADC eller TROP2-målrettede ADC-er som sacituzumab govitecan er ekskludert.
3. Deltakere som for tiden mottar kreftbehandlinger eller som har mottatt kreftbehandlinger (inkludert kjemoterapi og målrettede terapier som tazemetostat) innen 2 uker (14 dager) før studie dag 1 er ekskludert. Deltakere som har fullført palliativ stråleterapi mer enn 14 dager før første dose av kombinasjonsimmunterapien er kvalifisert.
4. Deltakere må ikke være planlagt å motta et annet eksperimentelt legemiddel mens de er på denne studien.

5. Deltakere

   • Merk: En liste over sterke indusere/inhibitorer av CYP3A4 finnes på følgende nettside: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Vær oppmerksom på at denne listen ikke er uttømmende og at forskere bør gjennomgå den lokalt godkjente merkelappen for all samtidig terapi for å sikre at det ikke er en sterk inducer/inhibitor av CYP3A4.

6. Deltakere med vedvarende grad ≥2 bivirkninger fra tidligere systemiske terapier som vil forvirre tidlig oppdagelse av immunrelaterte bivirkninger på grunn av sacituzumab tirumotecan eller på annen måte hindre deltakerdeltakelse i den kliniske studien.
7. Deltakere som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade (skade som krever >4 uker (28 dager) for å hele) innen 4 uker (28 dager) før start av studiemedikament, deltakere som ikke har kommet seg fra bivirkningene av en større operasjon (definert som krever generell anestesi).

8. Ukontrollert infeksjon med humant immunsviktvirus, hepatitt B eller hepatitt C-infeksjon; eller diagnose av immunsvikt.

   • Deltakere med HIV som har kontrollert infeksjon (ikke påvisbar virusmengde med unntak av klinisk ubetydelige blips og CD4-antall over 350 enten spontant eller på et stabilt antiviralt regime) er tillatt.
   • Deltakere med hepatitt B overflateantigen positiv (HepBsAg+) som har kontrollert infeksjon (serum hepatitt B-virus DNA PCR som er under deteksjonsgrensen OG mottar antiviral terapi for hepatitt B) er tillatt.
   • Deltakere med HBsAg negativ men totalt HBV-kjerneantistoff positiv (HBc Ab+) er tillatt med følgende krav: Serum HBV DNA PCR bør testes og hvis den er over deteksjonsgrensen ved skjerming må antiviral terapi for HBV startes før studieopptak. Hvis serum HBV DNA PCR er under deteksjonsgrensen må periodisk overvåking av HBsAg utføres hver 12. måned +/- 3 måneder.
   • Deltakere som er hepatitt C-virus antistoff positive (HCV Ab +) som har kontrollert infeksjon (ikke påvisbar HCV RNA ved PCR enten spontant eller som respons på en vellykket tidligere kurs med anti-HCV-terapi) er tillatt.
9. Historie med dokumentert alvorlig tørr øyesyndrom, alvorlig Meiboms kjertelsykdom og/eller blefaritt, eller alvorlig hornhinnesykdom som forhindrer/forsinker hornhinnelæking.
10. Historie med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
11. Enhver underliggende medisinsk tilstand, som etter forskerens mening, vil gjøre administrasjon av studiemedikament farlig eller forstyrre tolkningen av bivirkninger, som en tilstand assosiert med hyppig diaré, ukontrollert kvalme eller oppkast.

12. Deltakere som har noen alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre forhold som kan påvirke deres deltakelse i studien som:

    • Symptomatisk kongestiv hjertesvikt av New York Heart Association klasse III eller IV
    • Ustabil angina pectoris, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt innen 6 måneder før start av studiemedikament, alvorlig ukontrollert symptomatisk hjerterytmeforstyrrelse, forlengelse av QTcF-intervall til >480 ms, og/eller andre alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sykdommer innen 6 måneder før første dose av studieintervensjon.
    • Systemisk sopp-, bakterie-, virus- eller annen infeksjon som ikke er kontrollert (definert som viser pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen og uten forbedring) til tross for passende antibiotika eller annen behandling.
    • Deltakere med historie med alvorlig psykisk sykdom bedømt som ute av stand til å fullt ut forstå studiens undersøkende natur og risikoene forbundet med terapien.
13. Deltakere må ikke ha historie med andre sykdommer, metabolisk dysfunksjon, fysisk undersøkelsesfunn eller klinisk laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindicerer bruk av sacituzumab tirumotecan eller som kan påvirke tolkningen av studiens resultater eller gjøre deltakeren til høy risiko for behandlingskomplikasjoner.

14. Deltakere bør ikke motta vaksinasjon med dempet levende vaksiner innen 30 dager av planlagt start av studiemedikament.

    • Merk: Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er generelt inaktiverte influensavaksiner og er tillatt; derimot er intranasale influensavaksiner (f.eks. Flu-Mist®) levende dempede vaksiner og er ikke tillatt.

15. Kvinnelige deltakere som er gravide eller ammer, eller voksne med reproduktivt potensial som ikke er villige til å bruke effektive prevensjonsmetoder som definert ovenfor.
16. Eventuelle deltakere som ikke kan overholde avtalene som kreves i denne protokollen må ikke inkluderes i denne studien.
17. Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som sacituzumab tirumotecan.
18. Deltakere med psykisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.