Fas II -tutkimus Sacituzumab Tirumotecanista potilailla, joilla on SMARCB1-puutteinen munuaisen sisäkerroksen karsinooma

Sisällytyskriteerit:

1. Osallistujilla on paikallisesti edistynyt tai etäpesäkkeellinen RMC, joka on histologisesti vahvistettu asiantuntijapatologin arvioinnilla ja SMARCB1-värjäyksen menetys IHC:n perusteella. Osallistujat, joilla on edistynyt tai etäpesäkkeellinen luokittelematon munuaissyöpä medullarisella fenotyypillä (harvinainen SMARCB1-negatiivinen RMC-variantti, joka esiintyy henkilöillä, joilla ei ole sirppisoluanemiaa), ovat myös kelvollisia.
2. Osallistujat ovat kelvollisia riippumatta siitä, ovatko he aiemmin käyneet läpi nefrektomian vai onko heillä edelleen primaarinen kasvain paikallaan.
3. Osallistujilla on oltava vähintään yksi mitattava sairauspesäke, joka määritellään leesioksi, joka voidaan mitata tarkasti vähintään yhdessä ulottuvuudessa (pisin halkaisija tulee kirjata) ja joka on
   15 mm perinteisillä tekniikoilla tai
   10 mm herkemmillä tekniikoilla, kuten magneettikuvauksella tai tietokonetomografialla. Jos osallistujalla on aiemmin ollut sädehoitoa merkki-lesioon/-lesioihin, on oltava todisteita etenemisestä sädehoidon jälkeen.
4. Osallistujien on käytävä läpi vähintään yksi aiempi hoitolinja.
5. On oltava todisteita etenemisestä viimeisen saadun hoitojakson aikana tai sen jälkeen.

6. ECOG-toimintakykyaste 0-1

   a. HUOMIO: Jos osallistuja ei pysty kävelemään halvaantumisen vuoksi, mutta liikkuu pyörätuolilla, häntä pidetään liikkuvana toimintakyvyn arvioinnin kannalta.

7. Ikä (suostumuksen/hyväksynnän antamisen hetkellä):
   18 vuotta
8. Suostumus MD Andersonin seuralaboratorioprotokolliin LAB02-152, PA17-0577 ja PA11-1045.

9. Osallistujilla on oltava riittävä elin- ja luuydintoiminta alla määritellyllä tavalla:

   Hemoglobiini ≥9 g/dl (hoito sallittu) Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1 500/µL Verihiutaleet ≥100 000/µL Kokonaisbilirubiini ≤1,5 mg/dl AST (SGOT) tai ALT (SGPT) ≤2,5 × laitoksen yläraja, paitsi tunnetussa maksan etäpesäkkeessä, jossa voi olla ≤5 × yläraja Arvioitu GFR (eGFR) >30 ml/min/1,73 m² Cockcroft-Gault-menetelmällä tai paikallisella laitoksen standardilla Veren hyytyminen: INR tai PT aPTT ≤1,5 × yläraja, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoidon aikana, kunhan PT tai PTT on antikoagulanttien käyttötarkoituksen terapeuttisella alueella Saattaa saada verensiirron seulontajakson aikana Ilman kasvutekijätukea (filgrastimi tai pegfilgrastimi) vähintään 14 päivää

10. Osallistujat, joilla on hallinnassa olevat aivometastaasit, ovat sallittuja protokollassa, jos aivometastaasit on poistettu kirurgisesti tai hoidettu radiosyynillä tai Gamma-veitsellä, ja ne ovat radiologisesti vakaita ilman uusiutumista tai turvotusta vähintään 1 kuukauden (4 viikon) ajan, kuten tutkimuksen seulonnassa suoritetut toistetut kuvantamistutkimukset vahvistavat. Osallistujat, jotka vaativat aktiivisesti glukokortikoideja hallitsemattomiin aivo- tai leptomeningeometastaaseihin, eivät ole kelvollisia.
11. Lasten saanti-ikäisillä naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (herkkyys vähintään 25 IU/l tai vastaavat ihmisen korialgonadotropiinin [HCG] yksiköt) 24 tunnin kuluessa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista.
12. Naisten ei saa olla imettämiä.

13. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisykeinojen ohjeita rekisteröinnistä hoitojakson ajan tutkimuslääkkeen/lääkkeiden kanssa plus 5 tutkimuslääkkeen/lääkkeiden puoliintumisaikaa plus 30 päivää (ovulaatiokierron kesto) yhteensä 5 kuukautta hoidon päätyttyä. Miesten on suostuttava tehokkaaseen ehkäisyyn rekisteröinnistä hoitojakson ajan viimeiseen protokollahoitoon 210 päivän ajan.

    Tutkijoiden on neuvottava WOCBP:lle ja miesosallistujille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, raskauden ehkäisyn tärkeydestä ja odottamattoman raskauden seurauksista. Tutkijoiden on neuvottava WOCBP:lle ja miesosallistujille, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, erittäin tehokkaiden ehkäisymenetelmien käytöstä. Erittäin tehokkailla ehkäisymenetelmillä on epäonnistumisaste <1 % vuodessa, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, ruiske, implantti, ihon läpi imeytyvä laastari, emättimenrengas), kohdun sisäinen ehkäisylaite (IUD), munatorvien sitominen tai hysterektomia, potilaan/kumppanin vasektomian jälkeen, implantoitavat tai ruiskutettavat ehkäisymenetelmät ja kondomit plus spermatisidit. Seksuaalisen aktiivisuuden välttäminen koko tutkimuksen ja lääkkeen peseytymisjakson ajan on hyväksyttävä käytäntö; kuitenkin ajoittainen pidättyvyys, rytmimenetelmä ja keskeytysmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärilleen.

    Miehillä, joita hoidetaan tai jotka osallistuvat tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 120 päivää sacituzumab tirumotecanin annoksen päätyttyä:

    • Vältetään siemennesteen luovuttamista
    • Käytetään peniisi/ulkoista kondomia penissi-emätin-yhdynnässä ei-osallistuvan lasten saanti-ikäisen naisen kanssa, joka ei ole tällä hetkellä raskaana PLUS kumppanin käyttää lisäehkäisymenetelmää, koska kondomi voi rikkoutua tai vuotaa

    Sacituzumab tirumotecanin vaikutukset kehittyvään ihmisalkioon ovat tuntemattomia. Tästä syystä ja koska immunoterapialääkkeet sekä muut tässä tutkimuksessa käytettävät terapialääkkeet tiedetään olevan teratogeenisiä, lasten saanti-ikäisten naisten ja miesten on suostuttava käyttämään riittävää ehkäisyä (hormonaalinen tai esteellinen ehkäisymenetelmä; pidättyvyys) ennen tutkimukseen osallistumista ja tutkimukseen osallistumisen ajan. (Katso Raskausarviointikäytäntö MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Tämä koskee kaikkia naispuolisia osallistujia kuukautisten alkamisesta (jo 8-vuotiaana) 55-vuotiaaksi, ellei osallistujalla ole soveltuvaa poissulkemistekijää, joka voi olla yksi seuraavista:

    • Vaihdevuosien jälkeen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan).
    • Hysterektomia tai molempipuolinen salpingo-ooforektomia anamneesissa.
    • Munasarjojen vajaatoiminta (Follikkelia stimuloiva hormoni ja estradiol vaihdevuosien alueella, jotka ovat saaneet kokovatsan sädehoitoa).
    • Molempipuolinen munatorvien sitominen tai muu kirurginen sterilointimenetelmä anamneesissa.
14. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujilla ei saa olla muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisten 2 vuoden aikana, paitsi minkä tahansa paikan in situ -karsinoomaa tai riittävästi hoidettua (ilman uusiutumista resektion tai sädehoidon jälkeen) kohdunkaulan karsinoomaa tai ihon basalikarsinoomaa tai levyepiteelikarsinoomaa, rinnan kanavan in situ -karsinoomaa tai matalan riskin varhaisen vaiheen eturauhasen adenokarsinoomaa, jolla on merkityksetön etäpesäkkeiden tai kuoleman riski
2. Osallistujat, joita on aiemmin hoidettu topoisomeraasi 1:n estäjää sisältävällä ADC:lla tai TROP2-kohdennetuilla ADC:illa, kuten sacituzumab govitecanilla, suljetaan pois.
3. Osallistujat, jotka tällä hetkellä saavat syöpähoidoista tai jotka ovat saaneet syöpähoidoista (mukaan lukien kemoterapiaa ja kohdennettuja hoitoja, kuten tazemetostatia) 2 viikon (14 päivän) kuluessa ennen tutkimuksen päivää 1, suljetaan pois. Osallistujat, jotka ovat suorittaneet palliatiivisen sädehoidon yli 14 päivää ennen yhdistelmäimmunoterapian ensimmäistä annosta, ovat kelvollisia.
4. Osallistujien ei saa olla aikataulussa saamaan toista kokeellista lääkettä tämän tutkimuksen aikana.

5. Osallistujat

   • Huomio: Luettelo CYP3A4:n voimakkaista indusoijista/estäjistä löytyy seuraavasta verkkosivustosta: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Huomaa, että tämä luettelo ei ole täydellinen ja tutkijoiden tulee tarkistaa kaikkien samanaikaisten hoitojen paikallisesti hyväksytyt etiketit varmistaakseen, että se ei ole voimakas CYP3A4:n indusoija/estäjä.

6. Osallistujat, joilla on jatkuvia asteen ≥2 haittatapahtumia aiemmista systeemisistä hoidoista, jotka vaikeuttaisivat immunologisiin haittatapahtumiin liittyvän ajoituksen havaitsemista sacituzumab tirumotecanin vuoksi tai muuten haittaisivat osallistujan osallistumista kliiniseen tutkimukseen.
7. Osallistujat, joilla on ollut suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma (vamma, joka vaatii >4 viikkoa (28 päivää) paranemiseen) 4 viikon (28 päivän) kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, osallistujat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty vaativan yleisanestesian).

8. Hallitsematon tartunta ihmisen immuunikatoviruksella, hepatiitti B:llä tai hepatiitti C:llä; tai immunokatoisuuden diagnoosi.

   • Osallistujat, joilla on HIV ja joilla on hallinnassa oleva tartunta (havaitsematon virusmäärä lukuun ottamatta kliinisesti merkityksettömiä piikkejä ja CD4-määrä yli 350 joko spontaanisti tai vakaalla antiviraalisella hoidolla), ovat sallittuja.
   • Osallistujat, joilla on hepatiitti B-pintaa vasta-aine positiivinen (HepBsAg+), joilla on hallinnassa oleva tartunta (seerumin hepatiitti B -virus-DNA-PCR, joka on alle havaitsemisrajan JA jotka saavat hepatiitti B:n antiviraalista hoitoa), ovat sallittuja.
   • Osallistujat, joilla on HBsAg negatiivinen mutta kokonais-HBV-ydin vasta-aine positiivinen (HBc Ab+), ovat sallittuja seuraavin vaatimuksin: Seerumin HBV-DNA-PCR tulisi testata, ja jos se on havaitsemisrajan yläpuolella seulonnassa, HBV:n antiviraalinen hoito on aloitettava ennen tutkimukseen osallistumista. Jos seerumin HBV-DNA-PCR on alle havaitsemisrajan, HBsAg:n jaksottaista seurantaa on suoritettava 12 kuukauden välein +/- 3 kuukautta.
   • Osallistujat, joilla on hepatiitti C -virus vasta-aine positiivinen (HCV Ab +), joilla on hallinnassa oleva tartunta (havaitsematon HCV-RNA PCR:llä joko spontaanisti tai menestyneen aiemman anti-HCV-hoidon seurauksena), ovat sallittuja.
9. Dokumentoitu anamneesi vakavasta kuivasta silmäoireyhtymästä, vakavasta Meibomin rauhastaudista ja/tai blefariitista tai vakavasta sarveiskalvotaudista, joka estää/viivästyttää sarveiskalvan paranemista.
10. Anamneesi (ei-tarttuva) keuhkokuumeesta/interstitiaalisesta keuhkosairaudesta, joka vaati steroideja, tai nykyinen keuhkokuume/interstitiaalinen keuhkosairaus.
11. Mikä tahansa taustalla oleva sairaus, joka tutkijan mielestä tekee tutkimuslääkkeen antamisesta vaarallista tai hämärtää haittatapahtumien tulkintaa, kuten useaan ripuliin liittyvä tila, hallitsematon pahoinvointi tai oksentelu.

12. Osallistujat, joilla on mitä tahansa vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen, kuten:

    • Oireileva sydämen vajaatoiminta New Yorkin sydänliiton luokituksen III tai IV
    • Epävakaa rintakipu, oireileva sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, vakava hallitsematon oireileva sydämen rytmihäiriö, QTcF-välin pidentyminen >480 ms, ja/tai muut vakavat sydän- ja aivoverisuonitaudit 6 kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention ensimmäistä annosta.
    • Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu tartunta, joka ei ole hallinnassa (määritelty näyttävän jatkuvia tartuntaan liittyviä oireita/merkkejä ja ilman parantumista) huolimatta asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta.
    • Osallistujat, joilla on anamneesi vakavasta psyykkisestä sairaudesta, jota pidetään kykenemättömänä täysin ymmärtämään tutkimuksen tutkimusluonnetta ja hoidon riskejä.
13. Osallistujilla ei saa olla anamneesia muista sairauksista, aineenvaihdunnan häiriöistä, fysikaalisen tutkimuksen löydöksestä tai kliinisestä laboratoriolöydöksestä, joka antaa aiheellisen epäilyn sairaudesta tai tilasta, joka on vasta-aihe sacituzumab tirumotecanin käytölle tai joka saattaa vaikuttaa tutkimuksen tulosten tulkintaan tai altistaa osallistujan suurelle riskille hoidon komplikaatioista.

14. Osallistujien ei tulisi saada rokotetta heikennetyillä elävillä rokotteilla 30 päivän kuluessa suunnitellusta tutkimuslääkkeen aloittamisesta.

    • Huomio: Kausi-influenssarokotteet ruiskeina ovat yleensä inaktivoituja influenssarokotteita ja ne ovat sallittuja; kuitenkin nenän kautta annettavat influenssarokotteet (esim. Flu-MistR) ovat eläviä heikennettyjä rokotteita eivätkä ole sallittuja.

15. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät, tai lisääntymiskykyiset aikuiset, jotka eivät ole halukkaita käyttämään yllä määriteltyjä tehokkaita ehkäisymenetelmiä.
16. Kaikki osallistujat, jotka eivät voi noudattaa tässä protokollassa vaadittuja tapaamisia, eivät saa osallistua tähän tutkimukseen.
17. Anamneesi allergisista reaktioista, jotka johtuvat sacituzumab tirumotecanin kaltaisista kemiallisista tai biologisista yhdisteistä.
18. Osallistujat, joilla on psyykkisiä sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittavat tutkimusvaatimusten noudattamista.