Phase-II-Studie von Sacituzumab Tirumotecan bei Patienten mit SMARCB1-defizientem Nierenmarkkarzinom

Einschlusskriterien:

1. Teilnehmer mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem RMC, histologisch bestätigt durch Expertenpathologie-Review und Verlust der SMARCB1-Färbung mittels IHC. Teilnehmer mit fortgeschrittenem oder metastasiertem, nicht klassifiziertem Nierenzellkarzinom mit medullärem Phänotyp (eine seltene SMARCB1-negative RMC-Variante, die bei Personen ohne Sichelhämoglobinopathien auftritt) sind ebenfalls berechtigt.
2. Teilnehmer sind unabhängig davon berechtigt, ob sie bereits eine Nephrektomie hatten oder ihren Primärtumor noch in situ haben.
3. Teilnehmer müssen mindestens eine messbare Krankheitsstelle haben, definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension genau gemessen werden kann (längster Durchmesser wird aufgezeichnet) und misst: 15 mm mit konventionellen Techniken oder 10 mm mit sensitiveren Techniken wie MRT oder CT-Scan. Wenn der Teilnehmer eine vorherige Bestrahlung der Markerläsion(en) hatte, muss es Hinweise auf ein Fortschreiten seit der Bestrahlung geben.
4. Teilnehmer müssen mindestens eine Linie einer vorherigen Therapie durchlaufen haben und darauf ein Fortschreiten gezeigt haben.
5. Es muss ein Fortschreiten unter oder nach dem letzten erhaltenen Behandlungsschema nachgewiesen sein.

6. ECOG-Leistungsstatus 0-1

   a. HINWEIS: Wenn ein Teilnehmer aufgrund von Lähmungen nicht gehen kann, aber im Rollstuhl mobil ist, wird er für die Bewertung seines Leistungsstatus als gehfähig betrachtet.

7. Alter (zum Zeitpunkt der Einwilligung/Assent): 18 Jahre
8. Einwilligung zu den MD Anderson Begleitlaborprotokollen LAB02-152, PA17-0577 und PA11-1045.

9. Teilnehmer müssen eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion haben, wie unten definiert:

   Hämoglobin ≥9 g/dl (Behandlung erlaubt) Absolute Neutrophilenzahl ≥1.500/µl Thrombozyten ≥100.000/µl Gesamtbilirubin ≤1,5 mg/dl AST(SGOT) oder ALT (SGPT) ≤2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei bekannter Lebermetastasierung, wo es ≤5 x ULN sein darf Geschätzte GFR (eGFR) >30 ml/min/1,73 m² nach Cockcroft-Gault-Methode oder lokalem institutionellem Standard Gerinnung: INR oder PT aPTT ≤1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulationstherapie, solange PT oder PTT im therapeutischen Bereich der beabsichtigten Antikoagulanzienanwendung liegt. Kann innerhalb des Screening-Zeitraums eine Transfusion erhalten. Ohne Wachstumsfaktorunterstützung (Filgrastim oder Pegfilgrastim) für mindestens 14 Tage

10. Teilnehmer mit kontrollierten Hirnmetastasen sind im Protokoll zugelassen, wenn die Hirnmetastasen chirurgisch reseziert oder mit Radiochirurgie oder Gamma-Knife behandelt wurden und radiologisch stabil ohne Rezidiv oder Ödem für mindestens 1 Monat (4 Wochen) sind, bestätigt durch wiederholte Bildgebung während des Studien-Screenings. Teilnehmer, die aktiv Glukokortikoide für unkontrollierte Hirn- oder Leptomeningealmetastasen benötigen, sind nicht berechtigt.
11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben.
12. Frauen dürfen nicht stillen.

13. WOCBP müssen zustimmen, Anweisungen für Verhütungsmethoden ab dem Zeitpunkt der Registrierung zur Behandlung für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage (Dauer des ovulatorischen Zyklus) für insgesamt 5 Monate nach Behandlungsabschluss zu befolgen. Männer müssen einer wirksamen Verhütung ab dem Zeitpunkt der Registrierung zur Behandlung bis 210 Tage nach der letzten Protokollbehandlung zustimmen.

    Untersucher sollen WOCBP und männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit WOCBP sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsverhütung und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft aufklären. Untersucher sollen WOCBP und männliche Teilnehmer, die sexuell aktiv mit WOCBP sind, über die Verwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden haben eine Versagerrate von < 1% pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung. Zugelassene Methoden der Empfängnisverhütung sind: Hormonelle Kontrazeption (z.B. Antibabypillen, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUD), Tubenligatur oder Hysterektomie, Patient/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Keine sexuelle Aktivität für die gesamte Dauer der Studie und der Medikamentenauswaschphase ist eine akzeptable Praxis; jedoch sind periodische Enthaltsamkeit, die Knaus-Ogino-Methode und Coitus interruptus keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sollte eine Frau während ihrer oder der Teilnahme ihres Partners an dieser Studie schwanger werden oder den Verdacht auf eine Schwangerschaft haben, sollte sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren.

    Männer, die in diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls einer angemessenen Verhütung vor der Studie, während der Studiendauer und 120 Tage nach Abschluss der Sacituzumab-Tirumotecan-Verabreichung zustimmen:

    • Verzicht auf Samenspende
    • Verwendung eines Penis-/Externalkondoms bei penil-vaginalem Verkehr mit einer Nichtteilnehmerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, PLUS Partnerin verwendet eine zusätzliche Verhütungsmethode, da ein Kondom reißen oder undicht werden kann

    Die Auswirkungen von Sacituzumab Tirumotecan auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil Immuntherapeutika sowie andere in dieser Studie verwendete Therapeutika als teratogen bekannt sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Verhütung (hormonelle oder Barrieremethode der Empfängnisverhütung; Enthaltsamkeit) vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen. (Siehe Schwangerschaftsbewertungsrichtlinie MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dies umfasst alle weiblichen Teilnehmer zwischen dem Einsetzen der Menstruation (ab 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

    • Postmenopausal (keine Menstruation für ≥12 aufeinanderfolgende Monate).
    • Anamnese von Hysterektomie oder beidseitiger Salpingo-Oophorektomie.
    • Ovarialinsuffizienz (Follikel-stimulierendes Hormon und Östradiol im menopausalen Bereich, die eine Ganzbeckenbestrahlung erhalten haben).
    • Anamnese von beidseitiger Tubenligatur oder einem anderen chirurgischen Sterilisationsverfahren.
14. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Teilnehmer dürfen innerhalb der letzten 2 Jahre keine anderen Malignome haben, außer In-situ-Karzinomen an jeder Stelle oder adäquat behandeltem (ohne Rezidiv nach Resektion oder Bestrahlung) Zervixkarzinom oder Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, duktales Karzinom in situ der Brust oder niedrigriskanes, frühstufiges Prostatadenokarzinom mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko.
2. Teilnehmer, die zuvor mit einem Topoisomerase-1-Inhibitor-haltigen ADC oder TROP2-gerichteten ADC wie Sacituzumab Govitecan behandelt wurden, sind ausgeschlossen.
3. Teilnehmer, die derzeit Antikrebstherapien erhalten oder innerhalb von 2 Wochen (14 Tagen) vor Studientag 1 Antikrebstherapien (einschließlich Chemotherapie und gezielter Therapien wie Tazemetostat) erhalten haben, sind ausgeschlossen. Teilnehmer, die mehr als 14 Tage vor der ersten Dosis der Kombinationsimmuntherapie eine palliative Strahlentherapie abgeschlossen haben, sind berechtigt.
4. Teilnehmer dürfen während dieser Studie nicht für die Verabreichung eines anderen experimentellen Medikaments eingeplant sein.

5. Teilnehmer

   • Hinweis: Eine Liste starker Induktoren/Inhibitoren von CYP3A4 finden Sie auf der folgenden Website: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Bitte beachten Sie, dass diese Liste nicht erschöpfend ist und dass Untersucher das lokal zugelassene Etikett aller Begleittherapien überprüfen sollten, um sicherzustellen, dass es sich nicht um einen starken Induktor/Inhibitor von CYP3A4 handelt.

6. Teilnehmer mit persistierenden Grad-≥2-Nebenwirkungen von vorherigen systemischen Therapien, die die zeitnahe Erkennung immunvermittelter Nebenwirkungen aufgrund von Sacituzumab Tirumotecan verfälschen oder anderweitig die Teilnahme des Teilnehmers an der klinischen Studie behindern würden.
7. Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen (28 Tagen) vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung (Verletzung, die > 4 Wochen (28 Tage) zur Heilung benötigt) hatten, Teilnehmer, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation (definiert als solche, die eine Vollnarkose erfordert) erholt haben.

8. Unkontrollierte Infektion mit humanem Immundefizienzvirus, Hepatitis B oder Hepatitis C; oder Diagnose einer Immundefizienz.

   • Teilnehmer mit HIV, die eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare Viruslast mit Ausnahme klinisch insignifikanter Blips und CD4-Zahl über 350, entweder spontan oder unter stabiler antiviraler Therapie), sind erlaubt.
   • Teilnehmer mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg+), die eine kontrollierte Infektion haben (serum Hepatitis-B-Virus-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze UND erhalten antivirale Therapie für Hepatitis B), sind erlaubt.
   • Teilnehmer mit HBsAg-negativ, aber positivem Gesamt-HBV-Core-Antikörper (HBc Ab+), sind unter folgenden Voraussetzungen erlaubt: Serum-HBV-DNA-PCR sollte getestet werden, und wenn sie beim Screening über der Nachweisgrenze liegt, muss vor Studieneintritt eine antivirale Therapie für HBV eingeleitet werden. Wenn die Serum-HBV-DNA-PCR unter der Nachweisgrenze liegt, muss eine regelmäßige Überwachung von HBsAg alle 12 Monate +/- 3 Monate durchgeführt werden.
   • Teilnehmer, die Hepatitis-C-Virus-Antikörper-positiv (HCV Ab +) sind und eine kontrollierte Infektion haben (nicht nachweisbare HCV-RNA durch PCR, entweder spontan oder als Reaktion auf einen erfolgreichen vorherigen Anti-HCV-Therapiekurs), sind erlaubt.
9. Anamnese von dokumentiertem schwerem trockenem Auge-Syndrom, schwerer Meibom-Drüsenerkrankung und/oder Blepharitis oder schwerer Hornhauterkrankung, die die Hornhautheilung verhindert/verzögert.
10. Anamnese von (nicht-infektiöser) Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung.
11. Jegliche zugrunde liegende medizinische Erkrankung, die nach Meinung des Untersuchers die Verabreichung des Studienmedikaments gefährlich machen oder die Interpretation von Nebenwirkungen verschleiern würde, wie eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall, unkontrollierter Übelkeit oder Erbrechen einhergeht.

12. Teilnehmer, die schwere und/oder unkontrollierte medizinische Zustände oder andere Zustände haben, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten, wie:

    • Symptomatische Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse III oder IV
    • Instabile Angina pectoris, symptomatische Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikation, schwerwiegende unkontrollierte symptomatische Herzrhythmusstörung, Verlängerung des QTcF-Intervalls auf >480 ms und/oder andere schwerwiegende kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre Erkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis der Studienintervention.
    • Systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion, die trotz angemessener Antibiotika oder anderer Behandlung nicht kontrolliert ist (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung).
    • Teilnehmer mit einer Anamnese schwerer psychiatrischer Erkrankungen, bei denen beurteilt wird, dass sie die Untersuchungsnatur der Studie und die mit der Therapie verbundenen Risiken nicht vollständig verstehen können.
13. Teilnehmer dürfen keine Anamnese anderer Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde haben, die einen begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand ergeben, der die Verwendung von Sacituzumab Tirumotecan kontraindiziert oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinflussen oder den Teilnehmer einem hohen Risiko für Behandlungsnebenwirkungen aussetzen könnte.

14. Teilnehmer sollten innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienmedikation keine Impfung mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen erhalten.

    • Hinweis: Saisonale Influenza-Impfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Influenza-Impfstoffe (z.B. Flu-MistR) abgeschwächte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

15. Weibliche Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen, oder Erwachsene mit Fortpflanzungspotential, die nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmethoden wie oben definiert zu verwenden.
16. Alle Teilnehmer, die nicht mit den in diesem Protokoll erforderlichen Terminen vereinbar sind, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden.
17. Anamnese von allergischen Reaktionen, die Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sacituzumab Tirumotecan zugeschrieben werden.
18. Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.