Badanie fazy II preparatu Sacituzumab Tirumotecan u pacjentów z rakiem rdzeniastym nerki z niedoborem SMARCB1

Kryteria włączenia:

1. Uczestnicy z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym RMC potwierdzonym histologicznie przez ekspercką ocenę patologiczną i utratą barwienia SMARCB1 w IHC. Uczestnicy z zaawansowanym lub przerzutowym nierozpoznanym rakiem nerkowokomórkowym o fenotypie rdzeniastym (rzadki wariant RMC negatywny dla SMARCB1 występujący u osób bez hemoglobinopatii sierpowatokrwinkowych) również kwalifikują się.
2. Uczestnicy będą kwalifikować się niezależnie od tego, czy przeszli wcześniej nefrektomię, czy nadal mają guza pierwotnego in situ.
3. Uczestnicy muszą mieć co najmniej jeden mierzalny obszar choroby, zdefiniowany jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze (najdłuższa średnica do zarejestrowania) i która mierzy 15 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub 10 mm przy użyciu bardziej czułych technik, takich jak MRI lub tomografia komputerowa. Jeśli uczestnik miał wcześniej napromienianie w obszarze zmiany(-ów) wskaźnikowej, musi być dowód na progresję od czasu napromieniania.
4. Uczestnicy muszą wykazywać progresję po co najmniej jednej linii wcześniejszej terapii.
5. Musi być dowód na progresję w trakcie lub po ostatnim otrzymanym schemacie leczenia.

6. Status sprawności ECOG 0-1

   a. UWAGA: Jeśli uczestnik nie może chodzić z powodu paraliżu, ale jest mobilny na wózku inwalidzkim, uważa się go za mobilnego w celu oceny jego statusu sprawności.

7. Wiek (w momencie wyrażenia zgody/assentu): 18 lat
8. Zgoda na protokoły laboratoryjne towarzyszące MD Anderson: LAB02-152, PA17-0577 i PA11-1045.

9. Uczestnicy muszą mieć odpowiednią funkcję narządów i szpiku kostnego, zgodnie z poniższą definicją:

   Hemoglobina ≥9 g/dl (leczenie dozwolone) Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,500/µL Płytki krwi ≥100,000/µL Całkowita bilirubina ≤1,5 mg/dl AST(SGOT) lub ALT (SGPT) ≤2,5 X górnej granicy normy instytucjonalnej, z wyjątkiem znanych przerzutów do wątroby, gdzie może być ≤5 x ULN Szacunkowe GFR (eGFR) >30 mL/kg/1,73 m² metodą Cockcrofta-Gaulta lub lokalnym standardem instytucjonalnym Krzepnięcie: INR lub PT aPTT ≤ 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów Może otrzymać transfuzję w okresie badań przesiewowych Bez wsparcia czynnikiem wzrostu (filgrastym lub pegfilgrastym) przez co najmniej 14 dni

10. Uczestnicy z kontrolowanymi przerzutami do mózgu są dopuszczeni do protokołu, jeśli przerzuty do mózgu zostały chirurgicznie wycięte lub leczone radiochirurgią lub Gamma Knife i są radiologicznie stabilne bez nawrotu lub obrzęku przez co najmniej 1 miesiąc (4 tygodnie), co potwierdza powtórne obrazowanie wykonane podczas badań przesiewowych. Uczestnicy aktywnie wymagający glikokortykosteroidów z powodu niekontrolowanych przerzutów do mózgu lub opon miękkich nie kwalifikują się.
11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć negatywny test ciążowy w surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leku badawczego.
12. Kobiety nie mogą karmić piersią.

13. WOCBP musi zgodzić się na przestrzeganie instrukcji dotyczących metody(-ód) antykoncepcji od momentu rejestracji do leczenia przez czas trwania leczenia lekiem(-ami) badawczym(-ymi) plus 5 okresów półtrwania leku(-ów) badawczego(-ych) plus 30 dni (czas trwania cyklu owulacyjnego) przez łącznie 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni muszą zgodzić się na skuteczną antykoncepcję od momentu rejestracji do leczenia do 210 dni po ostatnim leczeniu zgodnie z protokołem.

    Badacze powinni doradzać WOCBP i męskim uczestnikom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, na temat znaczenia zapobiegania ciąży i implikacji nieplanowanej ciąży. Badacze powinni doradzać WOCBP i męskim uczestnikom, którzy są aktywni seksualnie z WOCBP, w zakresie stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczne metody antykoncepcji mają wskaźnik niepowodzenia < 1% rocznie przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu. Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjent/partner po wazektomii, implantowalne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy plus środki plemnikobójcze. Niepodejmowanie aktywności seksualnej przez cały czas trwania badania i okres wypłukiwania leku jest akceptowalną praktyką; jednak okresowa abstynencja, metoda rytmu i metoda cofania nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczą w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego.

    Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez czas trwania uczestnictwa w badaniu i 120 dni po zakończeniu podawania sakituzumabu tirumotecanu:

    • Powstrzymywać się od oddawania nasienia
    • Używać prezerwatywy penisa/zewnętrznej podczas stosunku płciowego z osobą niebiorącą udziału w badaniu, która jest w wieku rozrodczym i nie jest obecnie w ciąży, PLUS partnerka stosuje dodatkową metodę antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać

    Wpływ sakituzumabu tirumotecanu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że środki immunoterapeutyczne, a także inne środki terapeutyczne stosowane w tym badaniu są teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody kontroli urodzeń; abstynencji) przed wejściem do badania i przez czas trwania uczestnictwa w badaniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dotyczy to wszystkich uczestniczek płci żeńskiej, między początkiem miesiączki (już od 8 roku życia) a 55 rokiem życia, chyba że uczestniczka przedstawia odpowiedni czynnik wykluczający, który może być jednym z następujących:

    • Po menopauzie (brak miesiączki przez ≥12 kolejnych miesięcy).
    • Wywiad histerektomii lub obustronnej salpingo-ooforektomii.
    • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w zakresie menopauzalnym, które otrzymały radioterapię całej miednicy).
    • Wywiad obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
14. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Uczestnicy nie mogą mieć żadnych innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem raka in situ w dowolnej lokalizacji lub odpowiednio leczonego (bez nawrotu po resekcji lub po radioterapii) raka szyjki macicy lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka przewodowego in situ piersi lub niskiego ryzyka wczesnego stadium gruczolakoraka prostaty o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu.
2. Uczestnicy wcześniej leczeni ADC zawierającym inhibitor topoizomerazy 1 lub ADC ukierunkowanymi na TROP2, takimi jak sakituzumab govitekan, są wykluczeni.
3. Uczestnicy obecnie otrzymujący terapie przeciwnowotworowe lub którzy otrzymali terapie przeciwnowotworowe (w tym chemioterapię i terapie celowane, takie jak tazemetostat) w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed dniem 1 badania są wykluczeni. Uczestnicy, którzy ukończyli paliatywną radioterapię więcej niż 14 dni przed pierwszą dawką immunoterapii kombinowanej, kwalifikują się.
4. Uczestnicy nie mogą być zaplanowani do otrzymania innego leku eksperymentalnego podczas tego badania.

5. Uczestnicy

   • Uwaga: Listę silnych induktorów/inhibitorów CYP3A4 można znaleźć na następującej stronie internetowej: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Należy pamiętać, że lista ta nie jest wyczerpująca i badacze powinni przejrzeć lokalnie zatwierdzoną etykietę dla wszystkich terapii towarzyszących, aby upewnić się, że nie jest to silny induktor/inhibitor CYP3A4.

6. Uczestnicy z utrzymującymi się zdarzeniami niepożądanymi stopnia ≥2 z wcześniejszych terapii systemowych, które utrudniałyby terminowe wykrycie zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym z powodu sakituzumabu tirumotecanu lub w inny sposób utrudniałyby uczestnictwo w badaniu klinicznym.
7. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację lub znaczną traumę (uraz wymagający > 4 tygodni (28 dni) do wygojenia) w ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia leku badawczego, uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli z efektów ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagającej znieczulenia ogólnego).

8. Niekontrolowana infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności, zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C; lub rozpoznanie niedoboru odporności.

   • Dopuszcza się uczestników z HIV, którzy mają kontrolowaną infekcję (wykrywalny poziom wirusa z wyjątkiem klinicznie nieistotnych skoków i liczba CD4 powyżej 350, spontanicznie lub na stabilnym schemacie przeciwwirusowym).
   • Dopuszcza się uczestników z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg+), którzy mają kontrolowaną infekcję (DNA wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy PCR poniżej granicy wykrywalności ORAZ otrzymują terapię przeciwwirusową na WZW B).
   • Dopuszcza się uczestników z HBsAg ujemnym, ale całkowitym przeciwciałem przeciwko rdzeniowi HBV dodatnim (HBc Ab+), z następującymi wymaganiami: Należy przetestować DNA HBV w surowicy PCR i jeśli jest powyżej granicy wykrywalności podczas badań przesiewowych, należy rozpocząć terapię przeciwwirusową na HBV przed wejściem do badania. Jeśli DNA HBV w surowicy PCR jest poniżej granicy wykrywalności, należy przeprowadzać okresowe monitorowanie HBsAg co 12 miesięcy +/- 3 miesiące.
   • Dopuszcza się uczestników, którzy są dodatni na przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV Ab +), którzy mają kontrolowaną infekcję (niewykrywalne RNA HCV metodą PCR spontanicznie lub w odpowiedzi na udany wcześniejszy cykl terapii przeciw HCV).
9. Wywiad udokumentowanego ciężkiego zespołu suchego oka, ciężkiej choroby gruczołów Meiboma i/lub zapalenia brzegów powiek lub ciężkiej choroby rogówki, która uniemożliwia/opóźnia gojenie rogówki.
10. Wywiad (niezakaźnego) zapalenia płuc/choroby śródmiąższowej płuc, które wymagało steroidów lub obecne zapalenie płuc/choroba śródmiąższowa płuc.
11. Jakikolwiek stan chorobowy, który w opinii Badacza uczyni podanie leku badawczego niebezpiecznym lub utrudni interpretację zdarzeń niepożądanych, taki jak stan związany z częstą biegunką, niekontrolowanymi nudnościami lub wymiotami.

12. Uczestnicy, którzy mają jakiekolwiek ciężkie i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne stany, które mogłyby wpłynąć na ich udział w badaniu, takie jak:

    • Objawowa zastoinowa niewydolność serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego
    • Niestabilna dławica piersiowa, objawowa zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leku badawczego, poważne niekontrolowane objawowe zaburzenia rytmu serca, wydłużenie odstępu QTcF do >480 ms i/lub inne poważne choroby sercowo-naczyniowe i mózgowo-naczyniowe w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką interwencji badawczej.
    • Systemowa infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna, która nie jest kontrolowana (zdefiniowana jako wykazywanie ciągłych oznak/objawów związanych z infekcją i bez poprawy) pomimo odpowiednich antybiotyków lub innego leczenia.
    • Uczestnicy z wywiadem poważnej choroby psychicznej uznanej za uniemożliwiającą pełne zrozumienie charakteru badawczego badania i ryzyka związanego z terapią.
13. Uczestnicy nie mogą mieć wywiadu innych chorób, dysfunkcji metabolicznej, wyniku badania fizykalnego lub wyniku badania laboratoryjnego, które dają uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który jest przeciwwskazaniem do stosowania sakituzumabu tirumotecanu lub który mógłby wpłynąć na interpretację wyników badania lub narażać uczestnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia.

14. Uczestnicy nie powinni otrzymywać szczepień atenuowanymi żywymi szczepionkami w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leku badawczego.

    • Uwaga: Sezonowe szczepionki przeciw grypie do wstrzykiwań są zazwyczaj inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-MistR) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

15. Uczestniczki, które są w ciąży lub karmią piersią, lub dorośli w wieku rozrodczym, którzy nie są skłonni stosować skutecznych metod kontroli urodzeń, zgodnie z definicją powyżej.
16. Wszyscy uczestnicy, którzy nie mogą być zgodni z wizytami wymaganymi w tym protokole, nie mogą być włączeni do tego badania.
17. Wywiad reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do sakituzumabu tirumotecanu.
18. Uczestnicy z chorobą psychiczną/sytuacjami społecznymi, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami badania.