Fáze II klinické studie sacituzumabu tirumotecanu u pacientů s renálním medulárním karcinomem s deficitem SMARCB1

Kritéria pro zařazení:

1. Účastníci s lokálně pokročilým nebo metastatickým RMC histologicky potvrzeným expertním patologickým posouzením a ztrátou barvení SMARCB1 pomocí IHC. Účastníci s pokročilým nebo metastatickým neklasifikovaným karcinomem ledvin s medulárním fenotypem (vzácná varianta RMC negativní na SMARCB1 vyskytující se u jedinců bez srpkovitých hemoglobinopatií) jsou také způsobilí.
2. Účastníci budou způsobilí bez ohledu na to, zda již podstoupili nefrektomii, nebo mají primární nádor stále in situ.
3. Účastníci musí mít alespoň jedno měřitelné ložisko onemocnění, definované jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr k zaznamenání) a která měří: 15 mm konvenčními technikami nebo 10 mm citlivějšími technikami, jako je MRI nebo CT. Pokud účastník dříve podstoupil ozařování markerové léze/lézí, musí být prokázána progrese od ozáření.
4. Účastníci museli zaznamenat progresi po alespoň jedné linii předchozí léčby.
5. Musí existovat důkaz progrese během nebo po posledním přijatém léčebném režimu.

6. ECOG výkonnostní stav 0-1

   a. POZNÁMKA: Pokud účastník nemůže chodit kvůli paralýze, ale je pohyblivý na vozíku, považuje se za mobilního pro účely hodnocení výkonnostního stavu.

7. Věk (v době souhlasu/assentu): 18 let
8. Souhlas s doprovodnými laboratorními protokoly MD Anderson LAB02-152, PA17-0577 a PA11-1045.

9. Účastníci musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   Hemoglobin ≥9 g/dl (léčba povolena) Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/µl Destičky ≥100 000/µl Celkový bilirubin ≤1,5 mg/dl AST (SGOT) nebo ALT (SGPT) ≤2,5 × institucionální ULN, s výjimkou známých jaterních metastáz, kde může být ≤5 × ULN Odhadovaná GFR (eGFR) >30 ml/min/1,73 m² metodou Cockcroft-Gault nebo místním institucionálním standardem Koagulace: INR nebo PT aPTT ≤1,5 × ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud jsou PT nebo PTT v terapeutickém rozmezí pro zamýšlené použití antikoagulancií Může dostat transfuzi během screeningového období Bez podpory růstovými faktory (filgrastim nebo pegfilgrastim) po dobu alespoň 14 dnů

10. Účastníci s kontrolovanými mozkovými metastázami jsou na protokolu povoleni, pokud byly mozkové metastázy chirurgicky resekovány nebo léčeny radiochirurgií nebo gama nožem a jsou radiologicky stabilní bez recidivy nebo edému po dobu alespoň 1 měsíce (4 týdnů), což potvrdí opakované zobrazování provedené během screeningu studie. Účastníci, kteří aktivně vyžadují glukokortikoidy pro nekontrolované mozkové nebo leptomeningeální metastázy, nejsou způsobilí.
11. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením podávání studijního léku.
12. Ženy nesmí kojit.

13. WOCBP se musí zavázat dodržovat pokyny pro metodu(y) antikoncepce od okamžiku registrace k léčbě po dobu trvání léčby studijním lékem/léky plus 5 poločasů rozpadu studijního léku/léků plus 30 dnů (délka ovulačního cyklu), celkem po dobu 5 měsíců po ukončení léčby. Muži se musí zavázat k účinné antikoncepci od okamžiku registrace k léčbě do 210 dnů po poslední léčbě podle protokolu.

    Zkoušející musí poradit WOCBP a mužským účastníkům, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství. Zkoušející musí poradit WOCBP a mužským účastníkům, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o použití vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinné metody antikoncepce mají míru selhání < 1 % ročně při důsledném a správném používání. Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, pacient/partner po vasektomii, implantovatelné nebo injekční kontraceptivy a kondomy plus spermicid. Zdržení se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vylučování léku je přijatelná praxe; periodická abstinence, rytmická metoda a přerušovaná soulož však nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco ona nebo její partner účastní této studie, musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

    Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu se také musí zavázat používat adekvátní antikoncepci před studií, po dobu účasti ve studii a 120 dnů po ukončení podávání sacituzumabu tirumotecanu:

    • Zdržet se darování spermatu
    • Používat penilní/vnější kondom při penilně-vaginálním styku s neúčastníkem v reprodukčním věku, který není aktuálně těhotný, PLUS partner používá další antikoncepční metodu, protože kondom může prasknout nebo protékat

    Účinky sacituzumabu tirumotecanu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože imunoterapeutické látky i další terapeutické látky používané v této studii jsou známé jako teratogenní, se ženy v reprodukčním věku a muži musí zavázat používat adekvátní antikoncepci (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. (Odkaz na zásadu hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny ženské účastnice, od nástupu menstruace (již od 8 let věku) do 55 let, pokud účastnice nemá vylučující faktor, který může být jedním z následujících:

    • Postmenopauza (žádná menstruace po dobu ≥12 po sobě jdoucích měsíců).
    • Anamnéza hysterektomie nebo bilaterální salpingooforektomie.
    • Ovariální selhání (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, které podstoupily celkovou pánevní radioterapii).
    • Anamnéza bilaterální ligace vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního zákroku.
14. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria pro vyloučení:

1. Účastníci nesmí mít žádné jiné malignity v posledních 2 letech, s výjimkou in situ karcinomu jakéhokoli místa, nebo adekvátně léčeného (bez recidivy po resekci nebo po radioterapii) karcinomu děložního hrdla nebo bazálních nebo spinocelulárních karcinomů kůže, duktálního karcinomu in situ prsu nebo časného stadia nízkorizikového adenokarcinomu prostaty s zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí.
2. Účastníci dříve léčení ADC obsahujícím inhibitor topoizomerázy 1 nebo TROP2-targetovanými ADC, jako je sacituzumab govitecan, jsou vyloučeni.
3. Účastníci, kteří aktuálně dostávají protinádorové terapie nebo kteří dostali protinádorové terapie (včetně chemoterapie a cílených terapií, jako je tazemetostat) do 2 týdnů (14 dnů) před 1. dnem studie, jsou vyloučeni. Účastníci, kteří dokončili paliativní radioterapii více než 14 dnů před první dávkou kombinované imunoterapie, jsou způsobilí.
4. Účastníci nesmí být naplánováni k přijetí dalšího experimentálního léku během této studie.

5. Účastníci

   • Poznámka: Seznam silných induktorů/inhibitorů CYP3A4 lze nalézt na následující webové stránce: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Upozorňujeme, že tento seznam není vyčerpávající a že zkoušející by měli zkontrolovat místně schválenou příbalovou informaci všech současných terapií, aby se ujistili, že se nejedná o silný induktor/inhibitor CYP3A4.

6. Účastníci s přetrvávajícími nežádoucími účinky stupně ≥2 z předchozích systémových terapií, které by zkreslily včasnou detekci imunitně zprostředkovaných nežádoucích účinků způsobených sacituzumabem tirumotecanem nebo jinak bránily účasti účastníka v klinické studii.
7. Účastníci, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění (poranění vyžadující > 4 týdnů (28 dnů) k zahojení) do 4 týdnů (28 dnů) od zahájení podávání studijního léku, účastníci, kteří se nezotavili z vedlejších účinků jakéhokoli velkého chirurgického zákroku (definovaného jako vyžadující celkovou anestezii).

8. Nekontrolovaná infekce virem lidské imunodeficience, hepatitidou B nebo hepatitidou C; nebo diagnóza imunodeficience.

   • Účastníci s HIV, kteří mají kontrolovanou infekci (nezjistitelná virová nálož s výjimkou klinicky nevýznamných výkyvů a počet CD4 nad 350, ať už spontánně nebo na stabilním antivirovém režimu), jsou povoleni.
   • Účastníci pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HepBsAg+), kteří mají kontrolovanou infekci (sérová DNA PCR viru hepatitidy B, která je pod limitem detekce A zároveň dostávají antivirovou léčbu hepatitidy B), jsou povoleni.
   • Účastníci s HBsAg negativní, ale celkovou protilátkou proti jádru HBV pozitivní (HBc Ab+), jsou povoleni s následujícími požadavky: Sérová DNA PCR HBV by měla být testována a pokud je nad limitem detekce při screeningu, musí být antivirová léčba HBV zahájena před vstupem do studie. Pokud je sérová DNA PCR HBV pod limitem detekce, musí být prováděno periodické monitorování HBsAg každých 12 měsíců +/- 3 měsíce.
   • Účastníci, kteří jsou pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV Ab +), kteří mají kontrolovanou infekci (nezjistitelná HCV RNA pomocí PCR, ať už spontánně nebo v reakci na úspěšný předchozí průběh anti-HCV terapie), jsou povoleni.
9. Anamnéza dokumentovaného těžkého syndromu suchého oka, těžkého onemocnění Meibomových žláz a/nebo blefaritidy nebo těžkého onemocnění rohovky, které brání/oddaluje hojení rohovky.
10. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiálního plicního onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo aktuální pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění.
11. Jakýkoli základní zdravotní stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání studijního léku rizikovým nebo ztíží interpretaci nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem, nekontrolovanou nevolností nebo zvracením.

12. Účastníci, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:

    • Symptomatické městnavé srdeční selhání Newyorské srdeční asociace (NYHA) třídy III nebo IV
    • Nestabilní angina pectoris, symptomatické městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu do 6 měsíců od zahájení podávání studijního léku, závažná nekontrolovaná symptomatická srdeční arytmie, prodloužení intervalu QTcF na >480 ms, a/nebo jiná závažná kardiovaskulární a cerebrovaskulární onemocnění do 6 měsíců před první dávkou studijní intervence.
    • Systémová plísňová, bakteriální, virová nebo jiná infekce, která není kontrolována (definována jako projevující se přetrvávajícími příznaky/příznaky souvisejícími s infekcí a bez zlepšení) navzdory vhodným antibiotikům nebo jiné léčbě.
    • Účastníci s anamnézou závažného psychiatrického onemocnění, u kterých se posoudí, že nejsou schopni plně pochopit výzkumnou povahu studie a rizika spojená s terapií.
13. Účastníci nesmí mít anamnézu jiných onemocnění, metabolické dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který dává rozumné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití sacituzumabu tirumotecanu nebo který by mohl ovlivnit interpretaci výsledků studie nebo účastníka vystavit vysokému riziku léčebných komplikací.

14. Účastníci by neměli dostávat očkování atenuovanými živými vakcínami do 30 dnů od plánovaného zahájení podávání studijního léku.

    • Poznámka: Sezónní chřipkové vakcíny pro injekci jsou obecně inaktivované chřipkové vakcíny a jsou povoleny; intranazální chřipkové vakcíny (např. Flu-Mist®) jsou však živé atenuované vakcíny a nejsou povoleny.

15. Ženské účastnice, které jsou těhotné nebo kojí, nebo dospělí v reprodukčním věku, kteří nejsou ochotni používat účinné metody antikoncepce definované výše.
16. Jakýkoli účastník, který nemůže dodržovat schůzky vyžadované tímto protokolem, nesmí být do této studie zařazen.
17. Anamnéza alergických reakcí přisuzovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako sacituzumab tirumotecan.
18. Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociálními situacemi, které by omezily dodržování požadavků studie.