Ensayo de Fase II de Sacituzumab Tirumotecan en Pacientes con Carcinoma de Células Renales de la Médula Deficiente en SMARCB1

Criterios de inclusión:

1. Participantes con carcinoma renal medular (CRM) localmente avanzado o metastásico confirmado histológicamente mediante revisión patológica experta y pérdida de tinción de SMARCB1 por IHC. También son elegibles los participantes con carcinoma renal de células no clasificado avanzado o metastásico con fenotipo medular (una variante rara de CRM negativa para SMARCB1 que ocurre en individuos sin hemoglobinopatías falciformes).
2. Los participantes serán elegibles independientemente de si han tenido nefrectomía previa o si aún tienen su tumor primario in situ.
3. Los participantes deben tener al menos un sitio de enfermedad medible, definido como una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo) y que mida ≥15 mm con técnicas convencionales o ≥10 mm con técnicas más sensibles como resonancia magnética o tomografía computarizada. Si el participante ha recibido radioterapia previa en la(s) lesión(es) marcadora(s), debe haber evidencia de progresión desde la radioterapia.
4. Los participantes deben haber progresado tras al menos una línea de terapia previa.
5. Debe haber evidencia de progresión durante o después del último régimen de tratamiento recibido.

6. Estado funcional ECOG 0-1

   a. NOTA: Si el participante no puede caminar debido a parálisis, pero es móvil en silla de ruedas, se considerará que es ambulatorio a efectos de evaluar su estado funcional.

7. Edad (en el momento del consentimiento/asentimiento): ≥18 años.
8. Consentimiento para los protocolos de laboratorio complementario del MD Anderson LAB02-152, PA17-0577 y PA11-1045.

9. Los participantes deben tener una función orgánica y medular adecuada según se define a continuación:

   Hemoglobina ≥9 g/dl (se permite tratamiento) Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/µL Plaquetas ≥100.000/µL Bilirrubina total ≤1,5 mg/dl AST (SGOT) o ALT (SGPT) ≤2,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional, excepto en metástasis hepáticas conocidas, donde puede ser ≤5 veces el LSN Filtrado glomerular estimado (FGe) >30 mL/min/1,73 m² mediante los métodos de Cockcroft-Gault o el estándar institucional local Coagulación: INR o TP TTPa ≤1,5 veces el LSN, a menos que el participante reciba terapia anticoagulante siempre que el TP o TTPa esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes Puede recibir transfusión durante el período de cribado Sin soporte de factor de crecimiento (filgrastim o pegfilgrastim) durante al menos 14 días

10. Se permiten en el protocolo participantes con metástasis cerebrales controladas si las metástasis cerebrales fueron resecadas quirúrgicamente o tratadas con radiocirugía o Gamma Knife, y son radiológicamente estables sin recurrencia o edema durante al menos 1 mes (4 semanas) confirmado por imágenes repetidas realizadas durante el cribado del estudio. No son elegibles los participantes que requieran activamente glucocorticoides para metástasis cerebrales o leptomeníngeas no controladas.
11. Las mujeres con potencial de gestación (MCP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas previas al inicio del fármaco del estudio.
12. Las mujeres no deben estar amamantando.

13. Las MCP deben aceptar seguir las instrucciones para el(los) método(s) de anticoncepción desde el momento del registro para el tratamiento durante la duración del tratamiento con el(los) fármaco(s) del estudio más 5 vidas medias del(los) fármaco(s) del estudio más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 5 meses después de la finalización del tratamiento. Los hombres deben aceptar una anticoncepción efectiva desde el momento del registro para el tratamiento hasta 210 días después del último tratamiento del protocolo.

    Los investigadores deben aconsejar a las MCP y a los participantes masculinos sexualmente activos con MCP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo no planificado. Los investigadores deben asesorar a las MCP y a los participantes masculinos sexualmente activos con MCP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de fracaso de <1% por año cuando se usan de manera constante y correcta. Los métodos aprobados de control de la natalidad son los siguientes: Anticonceptivos hormonales (p. ej., píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, paciente/pareja postvasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables, y preservativos más espermicida. No mantener actividad sexual durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de la retirada no son métodos aceptables de control de la natalidad. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente.

    Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar anticoncepción adecuada antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 120 días después de la administración de sacituzumab tirumotecan:

    • Abstenerse de donar esperma
    • Usar un preservativo peneano/externo al tener relaciones sexuales pene-vaginales con una no participante con potencial de gestación que no esté actualmente embarazada MÁS el uso por parte de la pareja de un método anticonceptivo adicional, ya que el preservativo puede romperse o tener fugas

    Se desconocen los efectos de sacituzumab tirumotecan en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que los agentes de inmunoterapia, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres con potencial de gestación y los hombres deben aceptar usar anticoncepción adecuada (método hormonal o de barrera de control de la natalidad; abstinencia) antes de la entrada al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de Evaluación del Embarazo, Política Institucional del MD Anderson # CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (tan pronto como a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable, que puede ser uno de los siguientes:

    • Posmenopáusica (sin menstruación durante ≥12 meses consecutivos).
    • Antecedentes de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
    • Fallo ovárico (hormona foliculoestimulante y estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido radioterapia pélvica total).
    • Antecedentes de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento de esterilización quirúrgica.
14. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Los participantes no deben tener ningún otro tumor maligno dentro de los últimos 2 años, excepto carcinoma in situ de cualquier sitio, o carcinoma de cuello uterino tratado adecuadamente (sin recurrencia post-resección o post-radioterapia) o carcinomas basocelulares o escamosos de la piel, carcinoma ductal in situ de mama o adenocarcinoma prostático de bajo riesgo en etapa temprana con riesgo insignificante de metástasis o muerte.
2. Se excluyen los participantes tratados previamente con un ADC que contenga inhibidor de topoisomerasa 1 o ADCs dirigidos a TROP2 como sacituzumab govitecan.
3. Se excluyen los participantes que actualmente reciben terapias anticancerígenas o que han recibido terapias anticancerígenas (incluida quimioterapia y terapias dirigidas como tazemetostat) dentro de las 2 semanas (14 días) previas al Día 1 del estudio. Son elegibles los participantes que han completado radioterapia paliativa más de 14 días antes de la primera dosis de la inmunoterapia combinada.
4. Los participantes no deben estar programados para recibir otro fármaco experimental mientras estén en este estudio.

5. Participantes

   • Nota: Una lista de inductores/inhibidores potentes de CYP3A4 se puede encontrar en el siguiente sitio web: https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactionstable-substrates-inhibitors-and-inducers. Tenga en cuenta que esta lista no es exhaustiva y que los investigadores deben revisar la etiqueta aprobada localmente para toda terapia concomitante para asegurarse de que no sea un inductor/inhibidor potente de CYP3A4.

6. Participantes con eventos adversos persistentes de grado ≥2 de terapias sistémicas previas que confundirían la detección oportuna de eventos adversos relacionados con la inmunidad debido a sacituzumab tirumotecan o que de otro modo dificultarían la participación del participante en el ensayo clínico.
7. Participantes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática significativa (lesión que requiera >4 semanas (28 días) para sanar) dentro de las 4 semanas (28 días) del inicio del fármaco del estudio, participantes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de cualquier cirugía mayor (definida como que requiere anestesia general).

8. Infección no controlada por el virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C; o diagnóstico de inmunodeficiencia.

   • Se permiten participantes con VIH que tengan la infección controlada (carga viral indetectable con la excepción de fluctuaciones clínicamente insignificantes y recuento de CD4 superior a 350, ya sea espontáneamente o con un régimen antiviral estable).
   • Se permiten participantes con antígeno de superficie de la hepatitis B positivo (HepBsAg+) que tengan la infección controlada (ADN del virus de la hepatitis B en suero por PCR que esté por debajo del límite de detección Y que reciban terapia antiviral para la hepatitis B).
   • Se permiten participantes con HBsAg negativo pero con anticuerpo total contra el núcleo del VHB positivo (HBc Ab+) con los siguientes requisitos: Se debe analizar el ADN del VHB en suero por PCR y, si está por encima del límite de detección en el cribado, entonces se debe iniciar terapia antiviral para el VHB antes de la entrada al estudio. Si el ADN del VHB en suero por PCR está por debajo del límite de detección, se debe realizar un monitoreo periódico de HBsAg cada 12 meses +/- 3 meses.
   • Se permiten participantes que sean positivos para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (HCV Ab +) que tengan la infección controlada (ARN del VHC indetectable por PCR, ya sea espontáneamente o en respuesta a un curso previo exitoso de terapia anti-VHC).
9. Antecedentes de síndrome de ojo seco grave documentado, enfermedad grave de las glándulas de Meibomio y/o blefaritis, o enfermedad corneal grave que impide/retrasa la cicatrización corneal.
10. Antecedentes de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
11. Cualquier condición médica subyacente que, en opinión del Investigador, haga peligrosa la administración del fármaco del estudio u oscurezca la interpretación de los eventos adversos, como una condición asociada con diarrea frecuente, náuseas o vómitos no controlados.

12. Participantes que tengan cualquier condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que puedan afectar su participación en el estudio, tales como:

    • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática de clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York
    • Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, infarto de miocardio dentro de los 6 meses del inicio del fármaco del estudio, arritmia cardíaca sintomática grave no controlada, prolongación del intervalo QTcF a >480 ms, y/u otras enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves dentro de los 6 meses antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
    • Infección sistémica por hongos, bacterias, virus u otros que no esté controlada (definida como que exhibe signos/síntomas continuos relacionados con la infección y sin mejoría) a pesar de antibióticos apropiados u otro tratamiento.
    • Participantes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica mayor considerados incapaces de comprender completamente la naturaleza investigacional del estudio y los riesgos asociados con la terapia.
13. Los participantes no deben tener antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos de examen físico o hallazgos de laboratorio clínico que den sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de sacituzumab tirumotecan o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al participante en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

14. Los participantes no deben recibir inmunización con vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días de la fecha planificada de inicio de la medicación del estudio.

    • Nota: Las vacunas contra la influenza estacional inyectables son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la influenza intranasales (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

15. Participantes femeninas que estén embarazadas o amamantando, o adultos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a usar métodos anticonceptivos efectivos según se definen anteriormente.
16. Cualquier participante que no pueda cumplir con las citas requeridas en este protocolo no debe ser inscrito en este estudio.
17. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a sacituzumab tirumotecan.
18. Participantes con enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.