IDH変異型神経膠腫患者におけるResilience PRO電子患者報告アウトカムアプリケーションを用いた神経学的症状、治療耐性、および生活の質のモニタリング (NEURO-PRO-GLIO)

IDH変異型神経膠腫 イソクエン酸デヒドロゲナーゼ変異型（IDH変異型）神経膠腫は、IDH1またはIDH2遺伝子の体細胞変異を特徴とするびまん性浸潤性の原発性脳腫瘍です。 WHO分類では現在、IDH変異型神経膠腫の2つのサブタイプを認めています：オリゴデンドログリオーマ（グレード2または3）はIDH変異型で1p/19q共欠失を有し、星状細胞腫（グレード2、3、または4）はIDH変異型です。 両サブタイプは、成人で最も一般的な悪性原発性脳腫瘍であるびまん性神経膠腫の約25％を占めます。 これらの腫瘍は、通常、20歳から40歳の患者にてんかん発作を呈します。 脳磁気共鳴画像法（MRI）では、通常、T2/FLAIRシーケンスでゆっくりと成長する浸潤性腫瘍が示されます。 造影効果は様々で、新たに診断された高悪性度（すなわちグレード3または4）腫瘍、または低悪性度（すなわちグレード2）病変から進行した再発性高悪性度腫瘍でより頻繁に見られます。 神経膠腫において、IDH変異は、IDH野生型状態の腫瘍と比較して、予後の改善および化学療法と放射線療法からの利益の増加と関連しています。 しかし、IDH変異型神経膠腫は、手術、放射線療法、または化学療法によって治癒することはできず、重大な疾患関連および治療関連の罹患率と関連し、早期死亡につながります。 利用可能な治療法に対する初期の反応性の期間の後、これらの腫瘍は通常、より難治性の状態に進行し、脳内での腫瘍浸潤の増加および神経学的および全身症状の悪化を伴います。 IDH変異は、神経膠腫発生の早期イベントであり、疾患経過を通じて検出可能であり続けるため、魅力的な分子標的となっています。

標準治療アプローチ 現在のガイドラインでは、IDH変異型神経膠腫の患者は、最大限安全な外科的切除を受けた後、連続的な放射線療法と化学療法、またはいくつかの「高リスク」因子に基づく待機的アプローチを行うことが推奨されています。 これらの高リスク基準は、後ろ向き研究または事後研究に由来し、WHOグレード、年齢、術前および術後の腫瘍体積、腫瘍成長、および神経症状の存在を含みます。 これらの基準のいずれも補助治療を開始するために普遍的に受け入れられているものではないため、決定は通常、これらの因子の組み合わせ、医師の判断、および患者の希望に基づいて行われます。 グレード3または4のIDH変異型神経膠腫の患者、およびグレード2 IDH変異型神経膠腫の一部（すなわち高リスク患者）に対しては、同時または補助化学療法を伴う放射線療法が推奨されています。 広く使用されている3つのプロトコルには以下が含まれます：同時および補助テモゾロミド（TMZ）を伴う放射線療法；補助TMZを伴う放射線療法；またはプロカルバジン、CCNU、およびビンクリスチン（PCV）による多剤併用化学療法。 肉眼的全摘出を受け、良好な予後因子を有するグレード2 IDH変異型神経膠腫の患者では、待機的アプローチを考慮することができます。 グレード2 IDH変異型神経膠腫で、残存または再発疾患を有し、即時の放射線療法または化学療法を必要としない患者において、INDIGO試験は、IDH1/2阻害剤ボラシデニブがプラセボと比較して無増悪生存期間（PFS）の利益を示すことを実証しました。 これらの結果に基づき、ボラシデニブ（ボラニゴ）は、肉眼的全摘出を含む手術後のグレード2 IDH変異型神経膠腫を有する12歳以上の成人および小児患者に対してFDAによって承認されました。 ボラシデニブは、カナダ、オーストラリア、ヨーロッパなどの追加の地域でも承認されています。

生活の質と神経認知に関する問題 IDH変異型神経膠腫のほとんどの患者は、診断時に良好な生活の質と維持された日常生活活動（例：家族、仕事）を伴う長期生存を示します。 これにより、いくつかの研究グループは、放射線療法および化学療法からの潜在的な神経認知機能の低下などの短期的および長期的副作用を軽減するために、選択された患者での細胞傷害性治療の延期を考慮するようになりました。 放射線療法による神経認知機能の悪化を示唆するデータは、主に現代の技術を使用していなかった古い研究に由来しますが、より最近の研究では、比較的短期間の追跡調査後の限定的な認知障害が示唆されています。 放射線療法と化学療法の両方が生存期間を効果的に延長しますが、急性および晩期毒性のリスクと関連しています。 例えば、放射線療法とPCV化学療法を受けるほとんどの患者は、全身性、消化器、および血液学的副作用を経験し、しばしば治療の中断、調整、または輸血を必要とします。 これらの副作用のため、これらの治療を受けるほとんどの患者は、少なくとも部分的に仕事と通常の活動を中断しなければならず、その後仕事に復帰する可能性は低くなります。 待機的戦略で管理される患者にとっては、生活の質に悪影響を与えることなくPFSを延長し、さらなる治療を遅らせる戦略が必要です。 INDIGO試験は、神経膠腫におけるIDH阻害剤の有効性を初めて実証し、ボラシデニブが忍容性が良く、手術後の残存または再発疾患を有する選択されたグレード2 IDH変異型神経膠腫患者のPFSを延長することを示しました。 INDIGO試験の結果に基づき、ボラシデニブは、手術後のグレード2 IDH変異型神経膠腫患者の標準治療となり、選択された患者が安全に放射線療法と化学療法を延期できるようになると期待されています。 適切に選択された患者では、放射線療法と化学療法、およびそれらの潜在的な毒性を延期することが期待されます。 治療決定は、規制上のラベリング、臨床ガイドライン、地域の腫瘍委員会の慣行、および患者の希望によって影響を受けると予想されます。

疾患関連および治療関連症状 IDH変異型神経膠腫の患者は、疲労、てんかん発作、頭痛、認知障害（主に注意）、および気分の変化などの症状を頻繁に経験し、これらは健康関連生活の質（HRQoL）に重大な影響を与える可能性があります。 疾患の進行と治療関連毒性は、この集団におけるHRQoLの低下を促進する2つの主要な因子です。 これらの症状は、化学療法、放射線療法、または標的IDH阻害剤などの利用可能な治療オプションの副作用によって悪化する可能性があります。 この文脈において、これらの治療が患者の症状とHRQoLに及ぼす複合効果を考慮することが重要です。 この集団は若く、それ以外は健康で、診断後10年以上の長期生存が期待されるため、治療決定においては、寿命だけでなく、全体的な機能とHRQoLも考慮することが不可欠です。 したがって、生活の質の評価は、第III相臨床試験および実世界条件下での観察研究における重要なパラメータとなっています。

Resilience PROツールによる患者報告アウトカム（ePRO）のモニタリング Resilience PROデジタル医療機器（DMD；CEマーククラスIIa）は、全身療法を受けているがん治療患者の遠隔モニタリングを可能にします。 Resilience PROは、フランス国立保健機関（HAS）によって肯定的に評価され、そのブランド名でLATMリストに含まれています。 Resilience PROは、患者に検証済みの週次質問票（NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]）を送信し、治療関連および疾患関連の症状性有害事象について問い合わせます。 関連するアラートアルゴリズムは、STARおよびPRO-TECT研究で使用されたものと同等であり、アラートを受信する医療専門家による重度または悪化する症状の積極的管理を可能にします。 さらに、Resilience PROは、患者に教育、自己管理、および患者関与の向上を目的としたリソースを提供するモバイルアプリへのパーソナライズされたアクセスを提供します。 これらの革新は、臨床的利益（生活の質の向上、罹患率の減少、全生存期間の延長）だけでなく、組織的利益（救急外来受診および入院の減少）および経済的優位性をもたらします。