Surveillance des Symptômes Neurologiques, de la Tolérance au Traitement et de la Qualité de Vie à l'aide de l'Application Électronique de Résultats Rapportés par les Patients (PRO) Resilience chez les Patients Atteints de Gliome avec Mutation IDH (NEURO-PRO-GLIO)

Les gliomes IDH-mutés Les gliomes mutés pour l'isocitrate déshydrogénase (IDH-mutés) sont des tumeurs cérébrales primaires infiltrantes diffuses caractérisées par des mutations somatiques dans les gènes IDH1 ou IDH2. La classification de l'OMS reconnaît actuellement deux sous-types de gliomes IDH-mutés : les oligodendrogliomes (grade 2 ou 3), qui sont IDH-mutés et présentent une codélétion 1p/19q, et les astrocytomes (grade 2, 3 ou 4), qui sont IDH-mutés. Ces deux sous-types représentent environ 25 % des gliomes diffus, qui sont les tumeurs cérébrales primaires malignes les plus fréquentes chez l'adulte. Ces tumeurs se manifestent généralement par des crises d'épilepsie chez les patients âgés de 20 à 40 ans. L'imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale montre habituellement une tumeur infiltrante à croissance lente sur les séquences T2/FLAIR. La prise de contraste est variable et plus fréquemment observée dans les tumeurs de haut grade nouvellement diagnostiquées (c'est-à-dire de grade 3 ou 4) ou dans les tumeurs de haut grade récurrentes ayant évolué à partir d'une lésion de bas grade (c'est-à-dire de grade 2). Dans les gliomes, les mutations IDH sont associées à un meilleur pronostic et à un bénéfice accru de la chimiothérapie et de la radiothérapie par rapport aux tumeurs de statut IDH sauvage. Cependant, les gliomes IDH-mutés ne peuvent pas être guéris par la chirurgie, la radiothérapie ou la chimiothérapie et sont associés à une morbidité significative liée à la maladie et au traitement, conduisant à une mort prématurée. Après une période initiale de réponse aux thérapies disponibles, ces tumeurs évoluent généralement vers un état plus réfractaire, avec une infiltration tumorale accrue dans le cerveau et une aggravation des symptômes neurologiques et généraux. Les mutations IDH sont des événements précoces dans la gliomagenèse et restent détectables tout au long de l'évolution de la maladie, ce qui en fait des cibles moléculaires convaincantes.

Approches de traitement standard Les directives actuelles recommandent que les patients atteints de gliomes IDH-mutés subissent une résection chirurgicale maximale sûre, suivie d'une radiothérapie et d'une chimiothérapie séquentielles, ou d'une approche de surveillance basée sur plusieurs facteurs de "haut risque". Ces critères de haut risque, dérivés d'études rétrospectives ou post-hoc, incluent le grade OMS, l'âge, le volume tumoral pré- et post-opératoire, la croissance tumorale et la présence de symptômes neurologiques. Comme aucun de ces critères n'est universellement accepté pour initier un traitement adjuvant, les décisions sont généralement basées sur une combinaison de ces facteurs, le jugement médical et les préférences du patient. Pour les patients atteints de gliomes IDH-mutés de grade 3 ou 4, ainsi qu'un sous-groupe de gliomes IDH-mutés de grade 2 (c'est-à-dire les patients à haut risque), une radiothérapie avec chimiothérapie concomitante ou adjuvante est recommandée. Trois protocoles largement utilisés incluent : la radiothérapie avec témozolomide (TMZ) concomitant et adjuvant ; la radiothérapie avec TMZ adjuvant ; ou la polychimiothérapie avec procarbazine, CCNU et vincristine (PCV). Pour les patients atteints de gliomes IDH-mutés de grade 2 ayant subi une résection totale macroscopique et présentant des facteurs pronostiques favorables, une approche de surveillance peut être envisagée. Chez les patients atteints de gliomes IDH-mutés de grade 2 avec maladie résiduelle ou récurrente ne nécessitant pas de radiothérapie ou de chimiothérapie immédiate, l'essai INDIGO a démontré un bénéfice en survie sans progression (SSP) de l'inhibiteur d'IDH1/2 vorasidenib par rapport au placebo. Sur la base de ces résultats, le vorasidenib (Voranigo) a été approuvé par la FDA pour les patients adultes et pédiatriques de 12 ans et plus atteints de gliomes IDH-mutés de grade 2 après chirurgie, y compris ceux ayant subi une résection totale macroscopique. Le vorasidenib a également été approuvé dans d'autres régions telles que le Canada, l'Australie et en Europe.

Problèmes de qualité de vie et de neurocognition La plupart des patients atteints de gliomes IDH-mutés présentent une survie prolongée avec une bonne qualité de vie et des activités quotidiennes préservées (par exemple, famille, travail) au moment du diagnostic. Cela a incité plusieurs groupes de recherche à envisager de différer les traitements cytotoxiques chez certains patients sélectionnés afin d'atténuer les effets secondaires à court et à long terme, tels qu'un déclin neurocognitif potentiel dû à la radiothérapie et à la chimiothérapie. Bien que les données suggérant une détérioration neurocognitive avec la radiothérapie proviennent en grande partie d'études plus anciennes n'utilisant pas les techniques modernes, des études plus récentes suggèrent une altération cognitive limitée après un suivi relativement court. La radiothérapie et la chimiothérapie prolongent efficacement la survie mais sont associées à des risques de toxicités aiguës et tardives. Par exemple, la plupart des patients recevant une radiothérapie et une chimiothérapie PCV présentent des effets secondaires généraux, gastro-intestinaux et hématologiques, nécessitant souvent des interruptions de traitement, des ajustements ou même des transfusions. En raison de ces effets secondaires, la plupart des patients recevant ces traitements doivent au moins partiellement interrompre leur travail et leurs activités normales, et sont moins susceptibles de reprendre le travail par la suite. Pour les patients pris en charge avec une stratégie de surveillance, il est nécessaire de disposer de stratégies qui prolongent la SSP et retardent d'autres traitements sans affecter négativement la qualité de vie. L'essai INDIGO a été le premier à démontrer l'efficacité des inhibiteurs d'IDH dans les gliomes, montrant que le vorasidenib est bien toléré et prolonge la SSP chez certains patients atteints de gliomes IDH-mutés de grade 2 avec maladie récurrente ou résiduelle après chirurgie. Sur la base des résultats de l'essai INDIGO, le vorasidenib devrait devenir le traitement standard pour les patients atteints de gliomes IDH-mutés de grade 2 après chirurgie, permettant à certains patients sélectionnés de différer en toute sécurité la radiothérapie et la chimiothérapie. Chez les patients correctement sélectionnés, il est anticipé que la radiothérapie et la chimiothérapie, ainsi que leurs toxicités potentielles, peuvent être reportées. Les décisions de traitement devraient être influencées par l'étiquetage réglementaire, les directives cliniques, les pratiques locales des comités de tumeurs et les préférences des patients.

Symptômes liés à la maladie et au traitement Les patients atteints de gliome IDH-muté éprouvent fréquemment des symptômes tels que fatigue, crises d'épilepsie, maux de tête, troubles cognitifs (principalement attentionnels) et changements d'humeur, qui peuvent affecter significativement leur qualité de vie liée à la santé (QVLS). La progression de la maladie et les toxicités liées au traitement sont les deux principaux facteurs entraînant le déclin de la QVLS dans cette population. Ces symptômes peuvent être exacerbés par les effets secondaires des options thérapeutiques disponibles, telles que la chimiothérapie, la radiothérapie ou les inhibiteurs ciblés d'IDH. Dans ce contexte, il est crucial de considérer les effets combinés de ces traitements sur les symptômes des patients et leur QVLS. Étant donné que cette population est jeune et par ailleurs en bonne santé, avec une survie à long terme dépassant 10 ans après le diagnostic, il est essentiel de prendre en compte non seulement la longévité mais aussi le fonctionnement global et la QVLS lors des décisions de traitement. L'évaluation de la qualité de vie est donc devenue un paramètre clé dans les essais cliniques de phase III et les études observationnelles en conditions réelles.

Surveillance des résultats rapportés par les patients (ePROs) avec l'outil Resilience PRO L'appareil médical numérique Resilience PRO (DMD ; marqué CE classe IIa) permet une surveillance à distance des patients traités pour un cancer et recevant un traitement systémique. Resilience PRO a été évalué positivement par la Haute Autorité de Santé française (HAS) et inclus sur la liste LATM sous sa marque. Resilience PRO envoie aux patients des questionnaires hebdomadaires validés (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), s'enquérant des événements indésirables symptomatiques liés au traitement et à la maladie. L'algorithme d'alerte associé, équivalent à ceux utilisés dans les études STAR et PRO-TECT, permet une prise en charge proactive des symptômes graves ou aggravants par le professionnel de santé recevant l'alerte. De plus, Resilience PRO offre aux patients un accès personnalisé à une application mobile qui propose des ressources visant à améliorer l'éducation, l'autogestion et l'engagement du patient. Ces innovations entraînent des bénéfices cliniques (amélioration de la qualité de vie, réduction de la morbidité et augmentation de la survie globale), ainsi que des bénéfices organisationnels (réduction des visites aux urgences et des hospitalisations) et des avantages économiques.