Overvåkning av nevrologiske symptomer, behandlingstoleranse og livskvalitet ved bruk av Resilience PRO elektronisk pasientrapportert utfallsapplikasjon hos pasienter med IDH-mutert gliom (NEURO-PRO-GLIO)

IDH-mutante gliomer Isocitratdehydrogenase-mutante (IDH-mutante) gliomer er diffus infiltrerende primære hjernetumorer karakterisert av somatiske mutasjoner i IDH1- eller IDH2-genene. WHO-klassifiseringen anerkjenner for tiden to undertyper av IDH-mutante gliomer: oligodendrogliomer (grad 2 eller 3), som er IDH-mutante og 1p/19q-kodeleterte, og astrocytomer (grad 2, 3 eller 4), som er IDH-mutante. Begge undertypene utgjør omtrent 25 % av diffuse gliomer, som er de vanligste maligne primære hjernetumorene hos voksne. Disse tumorene presenterer seg vanligvis med anfall hos pasienter mellom 20 og 40 år. Magnetisk resonansavbildning (MR) av hjernen viser vanligvis en sakte voksende, infiltrativ tumor på T2/FLAIR-sekvenser. Kontrastforsterkning er variabel og ses hyppigere hos nyoppdagede høggradige (dvs. grad 3 eller 4) tumorer eller hos tilbakevendende høggradige tumorer som har utviklet seg fra en lavere grad (dvs. grad 2) lesjon. I gliomer er IDH-mutasjoner assosiert med forbedret prognose og økt nytte av kjemoterapi og stråleterapi sammenlignet med tumorer med IDH-wild-type-status. IDH-mutante gliomer kan imidlertid ikke kureres med kirurgi, stråleterapi eller kjemoterapi og er assosiert med betydelig sykdoms- og behandlingsrelatert morbiditet, som fører til for tidlig død. Etter en innledende periode med respons på tilgjengelige terapier, utvikler disse tumorene seg vanligvis til en mer refraktær tilstand, med økt tumorinfiltrasjon i hjernen og forverring av nevrologiske og generelle symptomer. IDH-mutasjoner er tidlige hendelser i gliomutvikling og forblir påviselige gjennom hele sykdomsforløpet, noe som gjør dem til overbevisende molekylære mål.

Standardbehandlingstilnærminger Nåværende retningslinjer anbefaler at pasienter med IDH-mutante gliomer gjennomgår maksimal trygg kirurgisk reseksjon, etterfulgt av sekvensiell stråleterapi og kjemoterapi, eller en "vent-og-se"-tilnærming basert på flere "høyrisiko"-faktorer. Disse høyrisikokriteriene, avledet fra retrospektive eller post-hoc-studier, inkluderer WHO-grad, alder, pre- og postoperativt tumorvolum, tumorvekst og tilstedeværelse av nevrologiske symptomer. Siden ingen av disse kriteriene er universelt akseptert for å initiere adjuvant behandling, er avgjørelser vanligvis basert på en kombinasjon av disse faktorene, legevurdering og pasientpreferanser. For pasienter med grad 3 eller 4 IDH-mutante gliomer, samt en undergruppe av grad 2 IDH-mutante gliomer (dvs. høyrisikopasienter), anbefales stråleterapi med samtidig eller adjuvant kjemoterapi. Tre mye brukte protokoller inkluderer: stråling med samtidig og adjuvant temozolomid (TMZ); stråling med adjuvant TMZ; eller polykjemoterapi med prokarbazin, CCNU og vinkristin (PCV). For pasienter med grad 2 IDH-mutante gliomer som gjennomgår total makroskopisk reseksjon og har gunstige prognostiske faktorer, kan en vent-og-se-tilnærming vurderes. Hos pasienter med grad 2 IDH-mutante gliomer med resterende eller tilbakevendende sykdom som ikke krever umiddelbar stråling eller kjemoterapi, viste INDIGO-studien en fordel i progresjonsfri overlevelse (PFS) med IDH1/2-hemmeren vorasidenib sammenlignet med placebo. Basert på disse resultatene har vorasidenib (Voranigo) blitt godkjent av FDA for voksne og pediatriske pasienter 12 år og eldre med grad 2 IDH-mutante gliomer etter kirurgi, inkludert de med total makroskopisk reseksjon. Vorasidenib har også blitt godkjent i flere geografier som Canada, Australia og i Europa.

Problemer med livskvalitet og nevrokognisjon De fleste pasienter med IDH-mutante gliomer viser lang overlevelse med god livskvalitet og bevarte daglige aktiviteter (f.eks. familie, arbeid) ved diagnosetidspunktet. Dette har fått flere forskningsgrupper til å vurdere å utsette cytotoksisk behandling hos utvalgte pasienter for å begrense kort- og langtidseffektene, som potensiell nevrokognitiv nedgang fra stråleterapi og kjemoterapi. Selv om data som tyder på nevrokognitiv forverring med stråleterapi hovedsakelig kommer fra eldre studier som ikke brukte moderne teknikker, tyder nyere studier på begrenset kognitiv svekkelse etter relativt kort oppfølging. Både stråleterapi og kjemoterapi forlenger overlevelsen effektivt, men er assosiert med risiko for akutte og sene toksisiteter. For eksempel opplever de fleste pasienter som får stråleterapi og PCV-kjemoterapi generelle, gastrointestinale og hematologiske bivirkninger, som ofte krever behandlingsavbrudd, justeringer eller til og med transfusjoner. På grunn av disse bivirkningene må de fleste pasienter som mottar disse behandlingene i det minste delvis avbryte arbeid og normale aktiviteter, og er mindre sannsynlig til å komme tilbake til arbeidet etterpå. For pasienter som håndteres med en vent-og-se-strategi, er det behov for strategier som forlenger PFS og forsinker ytterligere behandlinger uten å påvirke livskvaliteten negativt. INDIGO-studien var den første som viste effekten av IDH-hemmere i gliomer, og viste at vorasidenib er godt tolerert og forlenger PFS hos utvalgte pasienter med grad 2 IDH-mutante gliomer med tilbakevendende eller resterende sykdom etter kirurgi. Basert på INDIGO-studieresultatene forventes vorasidenib å bli standardbehandlingen for pasienter med grad 2 IDH-mutante gliomer etter kirurgi, noe som lar utvalgte pasienter trygt utsette stråleterapi og kjemoterapi. Hos passende utvalgte pasienter forventes det at stråleterapi og kjemoterapi, sammen med deres potensielle toksisiteter, kan utsettes. Behandlingsavgjørelser forventes å bli påvirket av regulatorisk merking, kliniske retningslinjer, lokale tumorrådspraksiser og pasientpreferanser.

Sykdoms- og behandlingsrelaterte symptomer Pasienter med IDH-mutant gliom opplever ofte symptomer som tretthet, anfall, hodepine, kognitive svekkelser (primært oppmerksomhet) og humørendringer, som kan påvirke deres helserelaterte livskvalitet (HRQoL) betydelig. Sykdomsprogresjon og behandlingsrelatert toksisitet er de to primære faktorene som driver nedgangen i HRQoL i denne populasjonen. Disse symptomene kan forverres av bivirkninger fra tilgjengelige terapeutiske alternativer, som kjemoterapi, stråleterapi eller målrettede IDH-hemmere. I denne sammenhengen er det avgjørende å vurdere de kombinerte effektene av disse behandlingene på pasientsymptomer og HRQoL. Gitt at denne populasjonen er ung og ellers frisk, med langtids overlevelse over 10 år etter diagnosen, er det avgjørende å vurdere ikke bare levetid, men også generell funksjon og HRQoL når behandlingsavgjørelser tas. Vurdering av livskvalitet har derfor blitt en nøkkelparameter i fase III kliniske studier og observasjonsstudier under reelle forhold.

Overvåking av pasientrapporterte utfall (ePROs) med Resilience PRO-verktøyet Resilience PRO digitalt medisinsk utstyr (DMD; CE-merket klasse IIa) muliggjør fjernovervåking av pasienter behandlet for kreft som mottar systemisk terapi. Resilience PRO er positivt evaluert av det franske nasjonale helsemyndigheten (HAS) og inkludert på LATM-listen under sitt varemerke. Resilience PRO sender validerte ukentlige spørreskjemaer til pasienter (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), som spør om behandlings- og sykdomsrelaterte symptomatiske bivirkninger. Den tilknyttede alarmalgoritmen, tilsvarende de som brukes i STAR- og PRO-TECT-studiene, muliggjør proaktiv håndtering av alvorlige eller forverrede symptomer av helsepersonellet som mottar alarmen. I tillegg gir Resilience PRO pasienter personlig tilgang til en mobilapp som tilbyr ressurser rettet mot å forbedre utdanning, selvadministrasjon og pasientengasjement. Disse innovasjonene fører til kliniske fordeler (forbedret livskvalitet, redusert morbiditet og økt total overlevelse), samt organisatoriske fordeler (reduserte besøk på akuttmottak og innleggelser) og økonomiske fordeler.