Monitorización de síntomas neurológicos, tolerancia al tratamiento y calidad de vida mediante la aplicación de resultados comunicados por el paciente (PRO) Resilience en pacientes con glioma con mutación IDH (NEURO-PRO-GLIO)

Los gliomas con mutación IDH Los gliomas con mutación en la isocitrato deshidrogenasa (IDH-mutados) son tumores cerebrales primarios difusamente infiltrantes caracterizados por mutaciones somáticas en los genes IDH1 o IDH2. La Clasificación de la OMS reconoce actualmente dos subtipos de gliomas IDH-mutados: oligodendrogliomas (grado 2 o 3), que son IDH-mutados y con codeleción 1p/19q, y astrocitomas (grado 2, 3 o 4), que son IDH-mutados. Ambos subtipos representan aproximadamente el 25% de los gliomas difusos, que son los tumores cerebrales primarios malignos más comunes en adultos. Estos tumores suelen presentarse con convulsiones en pacientes de entre 20 y 40 años. La resonancia magnética (RM) cerebral suele mostrar un tumor infiltrante de crecimiento lento en las secuencias T2/FLAIR. El realce con contraste es variable y se observa con más frecuencia en tumores de alto grado recién diagnosticados (es decir, grado 3 o 4) o en tumores de alto grado recurrentes que han progresado desde una lesión de grado inferior (es decir, grado 2). En los gliomas, las mutaciones IDH se asocian con un mejor pronóstico y un mayor beneficio de la quimioterapia y la radioterapia en comparación con los tumores con estado IDH de tipo salvaje. Sin embargo, los gliomas IDH-mutados no pueden curarse con cirugía, radioterapia o quimioterapia y se asocian con una morbilidad significativa relacionada con la enfermedad y el tratamiento, lo que conduce a una muerte prematura. Después de un período inicial de respuesta a las terapias disponibles, estos tumores suelen progresar a un estado más refractario, con mayor infiltración tumoral en el cerebro y empeoramiento de los síntomas neurológicos y generales. Las mutaciones IDH son eventos tempranos en la gliomagénesis y permanecen detectables a lo largo del curso de la enfermedad, lo que las convierte en dianas moleculares atractivas.

Enfoques del estándar de atención Las guías actuales recomiendan que los pacientes con gliomas IDH-mutados se sometan a una resección quirúrgica máxima segura, seguida de radioterapia y quimioterapia secuenciales, o un enfoque de vigilancia activa basado en varios factores de "alto riesgo". Estos criterios de alto riesgo, derivados de estudios retrospectivos o post-hoc, incluyen el grado de la OMS, la edad, el volumen tumoral pre y postoperatorio, el crecimiento tumoral y la presencia de síntomas neurológicos. Dado que ninguno de estos criterios es universalmente aceptado para iniciar el tratamiento adyuvante, las decisiones se basan típicamente en una combinación de estos factores, el juicio médico y las preferencias del paciente. Para pacientes con gliomas IDH-mutados grado 3 o 4, así como un subgrupo de gliomas IDH-mutados grado 2 (es decir, pacientes de alto riesgo), se recomienda radioterapia con quimioterapia concurrente o adyuvante. Tres protocolos ampliamente utilizados incluyen: radioterapia con temozolomida (TMZ) concurrente y adyuvante; radioterapia con TMZ adyuvante; o poliquimioterapia con procarbazina, CCNU y vincristina (PCV). Para pacientes con gliomas IDH-mutados grado 2 que se someten a resección total macroscópica y tienen factores pronósticos favorables, se puede considerar un enfoque de vigilancia activa. En pacientes con gliomas IDH-mutados grado 2 con enfermedad residual o recurrente que no requiere radioterapia o quimioterapia inmediata, el ensayo INDIGO demostró un beneficio en la supervivencia libre de progresión (SLP) del inhibidor de IDH1/2 vorasidenib en comparación con placebo. Basándose en estos resultados, vorasidenib (Voranigo) ha sido aprobado por la FDA para pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más con gliomas IDH-mutados grado 2 tras cirugía, incluidos aquellos con resección total macroscópica. Vorasidenib también ha sido aprobado en otras regiones como Canadá, Australia y Europa.

Problemas con la calidad de vida y la neurocognición La mayoría de los pacientes con gliomas IDH-mutados presentan una supervivencia prolongada con buena calidad de vida y actividades diarias preservadas (por ejemplo, familia, trabajo) en el momento del diagnóstico. Esto ha llevado a varios grupos de investigación a considerar diferir los tratamientos citotóxicos en pacientes seleccionados para mitigar los efectos secundarios a corto y largo plazo, como el posible deterioro neurocognitivo por radioterapia y quimioterapia. Aunque los datos que sugieren deterioro neurocognitivo con radioterapia provienen en gran medida de estudios antiguos que no utilizaban técnicas modernas, estudios más recientes sugieren un deterioro cognitivo limitado tras un seguimiento relativamente corto. Tanto la radioterapia como la quimioterapia prolongan eficazmente la supervivencia, pero se asocian con riesgos de toxicidades agudas y tardías. Por ejemplo, la mayoría de los pacientes que reciben radioterapia y quimioterapia PCV experimentan efectos secundarios generales, gastrointestinales y hematológicos, que a menudo requieren interrupciones del tratamiento, ajustes o incluso transfusiones. Debido a estos efectos secundarios, la mayoría de los pacientes que reciben estos tratamientos deben interrumpir al menos parcialmente el trabajo y las actividades normales, y es menos probable que regresen al trabajo posteriormente. Para los pacientes manejados con una estrategia de vigilancia activa, existe la necesidad de estrategias que prolonguen la SLP y retrasen tratamientos adicionales sin afectar negativamente la calidad de vida. El ensayo INDIGO fue el primero en demostrar la eficacia de los inhibidores de IDH en gliomas, mostrando que vorasidenib es bien tolerado y prolonga la SLP en pacientes seleccionados con gliomas IDH-mutados grado 2 con enfermedad recurrente o residual después de la cirugía. Basándose en los resultados del ensayo INDIGO, se espera que vorasidenib se convierta en el estándar de atención para pacientes con gliomas IDH-mutados grado 2 post-cirugía, permitiendo que pacientes seleccionados difieran de forma segura la radioterapia y la quimioterapia. En pacientes adecuadamente seleccionados, se anticipa que la radioterapia y la quimioterapia, junto con sus potenciales toxicidades, puedan posponerse. Se espera que las decisiones de tratamiento estén influenciadas por el etiquetado regulatorio, las guías clínicas, las prácticas locales de los comités de tumores y las preferencias del paciente.

Síntomas Relacionados con la Enfermedad y el Tratamiento Los pacientes con glioma IDH-mutado experimentan frecuentemente síntomas como fatiga, convulsiones, dolores de cabeza, deterioros cognitivos (principalmente atencionales) y cambios de humor, que pueden afectar significativamente su calidad de vida relacionada con la salud (CVRS). La progresión de la enfermedad y las toxicidades relacionadas con el tratamiento son los dos factores principales que impulsan el deterioro de la CVRS en esta población. Estos síntomas pueden verse exacerbados por los efectos secundarios de las opciones terapéuticas disponibles, como la quimioterapia, la radioterapia o los inhibidores dirigidos de IDH. En este contexto, es crucial considerar los efectos combinados de estos tratamientos en los síntomas del paciente y la CVRS. Dado que esta población es joven y por lo demás sana, con una supervivencia a largo plazo que supera los 10 años después del diagnóstico, es esencial considerar no solo la longevidad sino también el funcionamiento general y la CVRS al tomar decisiones de tratamiento. Evaluar la calidad de vida se ha convertido, por tanto, en un parámetro clave en ensayos clínicos de fase III y estudios observacionales en condiciones del mundo real.

Monitoreo de Resultados Informados por el Paciente (ePROs) con la Herramienta Resilience PRO El dispositivo médico digital Resilience PRO (DMD; marcado CE clase IIa) permite el monitoreo remoto de pacientes tratados por cáncer que reciben terapia sistémica. Resilience PRO ha sido evaluado positivamente por la Autoridad Nacional de Salud de Francia (HAS) e incluido en la lista LATM bajo su nombre comercial. Resilience PRO envía cuestionarios semanales validados a los pacientes (Resultados Informados por el Paciente electrónicos NCI PRO-CTCAE [ePROs]), preguntando sobre eventos adversos sintomáticos relacionados con el tratamiento y la enfermedad. El algoritmo de alerta asociado, equivalente a los utilizados en los estudios STAR y PRO-TECT, permite el manejo proactivo de síntomas graves o que empeoran por parte del profesional sanitario que recibe la alerta. Además, Resilience PRO proporciona a los pacientes acceso personalizado a una aplicación móvil que ofrece recursos destinados a mejorar la educación, el autocuidado y la participación del paciente. Estas innovaciones conducen a beneficios clínicos (mejora de la calidad de vida, reducción de la morbilidad y aumento de la supervivencia global), así como beneficios organizativos (reducción de visitas a urgencias y hospitalizaciones) y ventajas económicas.