A Neurológiai Tünetek, a Kezelés Toleranciájának és az Életminőség Monitorozása a Resilience PRO Elektronikus Betegjelentéses Eredményalkalmazással IDH-mutált Gliómás Betegeknél (NEURO-PRO-GLIO)

IDH-mutáns gliómák Az izocitrát-dehidrogenáz-mutáns (IDH-mutáns) gliómák diffúzan infiltráló primer agydaganatok, amelyeket szomatikus mutációk jellemeznek az IDH1 vagy IDH2 génekben. A WHO-osztályozás jelenleg két altípust ismer fel az IDH-mutáns gliómák közül: oligodendrogliómákat (2. vagy 3. fokozat), amelyek IDH-mutánsak és 1p/19q kodeletáltak, valamint asztrocitómákat (2., 3. vagy 4. fokozat), amelyek IDH-mutánsak. Mindkét altípus a diffúz gliómák körülbelül 25%-át teszi ki, amelyek a leggyakoribb malignus primer agydaganatok felnőttekben. Ezek a daganatok jellemzően epilepsziás rohamokkal mutatkoznak be 20 és 40 éves kor közötti betegekben. Az agyi mágnesesrezonancia-képalkotás (MRI) általában lassan növekvő, infiltratív daganatot mutat a T2/FLAIR szekvenciákon. A kontrasztanyag-felvétel változó, és gyakrabban látható újonnan diagnosztizált magas fokozatú (azaz 3. vagy 4. fokozatú) daganatokban, vagy visszatérő magas fokozatú daganatokban, amelyek alacsonyabb fokozatú (azaz 2. fokozatú) elváltozásból fejlődtek ki. A gliómákban az IDH mutációk jobb prognózissal és nagyobb kemoterápiás és sugárkezeléses haszonnal járnak össze az IDH-wild-type állapotú daganatokhoz képest. Azonban az IDH-mutáns gliómákat nem lehet gyógyítani sebészettel, sugárkezeléssel vagy kemoterápiával, és jelentős betegség- és kezeléshez kapcsolódó morbiditással járnak, ami korai halálhoz vezet. A rendelkezésre álló terápiákra való kezdeti érzékenységi időszakot követően ezek a daganatok jellemzően refrakterebb állapotba kerülnek, megnövekedett daganatinfiltrációval az agyban és romló neurológiai és általános tünetekkel. Az IDH mutációk korai események a gliomagenezisben, és észlelhetők maradnak a betegség teljes lefolyása során, ami meggyőző molekuláris célponttá teszi őket.

Standard kezelési megközelítések A jelenlegi irányelvek szerint az IDH-mutáns gliómás betegeknek maximális biztonságos sebészi reszekciót kell végezni, amelyet szekvenciális sugárkezelés és kemoterápia követ, vagy figyelő-várakozó megközelítést alkalmazni több "magas kockázatú" tényező alapján. Ezek a magas kockázati kritériumok, amelyek retrospektív vagy poszthoc tanulmányokból származnak, magukban foglalják a WHO fokozatot, életkort, pre- és posztoperatív daganat térfogatot, daganatnövekedést és a neurológiai tünetek jelenlétét. Mivel ezen kritériumok egyike sem általánosan elfogadott az adjuváns kezelés megkezdéséhez, a döntéseket általában ezen tényezők kombinációja, az orvos ítélőképessége és a beteg preferenciái alapján hozzák meg. A 3. vagy 4. fokozatú IDH-mutáns gliómás betegek, valamint a 2. fokozatú IDH-mutáns gliómás betegek egy részhalmaza (azaz magas kockázatú betegek) esetében egyidejű vagy adjuváns kemoterápiával kombinált sugárkezelést javasolnak. Három széles körben használt protokoll közé tartozik: sugárkezelés egyidejű és adjuváns temozolomiddal (TMZ); sugárkezelés adjuváns TMZ-vel; vagy polikemoterápia prokarbazinnal, CCNU-val és vinkrisztinnel (PCV). A 2. fokozatú IDH-mutáns gliómás betegek esetében, akik teljes makroszkópos reszekción esnek át és kedvező prognosztikai tényezőkkel rendelkeznek, figyelő-várakozó megközelítés is megfontolható. A 2. fokozatú IDH-mutáns gliómás betegekben, akiknél maradék vagy visszatérő betegség van, amely nem igényel azonnali sugár- vagy kemoterápiát, az INDIGO vizsgálat kimutatta a progressziómentes túlélés (PFS) javulását az IDH1/2 gátló vorasidenibben a placebóhoz képest. Ezen eredmények alapján a vorasidenibet (Voranigo) az FDA jóváhagyta 12 éves és idősebb felnőtt és gyermek betegek számára műtétet követő 2. fokozatú IDH-mutáns gliómák esetében, beleértve a teljes makroszkópos reszekción átesett betegeket is. A vorasidenibet további régiókban is jóváhagyták, például Kanadában, Ausztráliában és Európában.

Életminőség és neurokogníció problémái A legtöbb IDH-mutáns gliómás beteg hosszabb túléléssel, jó életminőséggel és megőrzött napi tevékenységekkel (pl. család, munka) rendelkezik a diagnózis idején. Ez számos kutatócsoportot arra ösztönzött, hogy fontolja meg a citotoxikus kezelések elhalasztását kiválasztott betegekben a rövid- és hosszútávú mellékhatások enyhítése érdekében, például a sugárkezelés és kemoterápia által okozott potenciális neurokognitív hanyatlás. Bár a sugárkezeléssel járó neurokognitív romlást sugalló adatok nagyrészt régebbi tanulmányokból származnak, amelyek nem használtak modern technikákat, újabb tanulmányok korlátozott kognitív károsodást jeleznek viszonylag rövid követés után. Mind a sugárkezelés, mind a kemoterápia hatékonyan meghosszabbítja a túlélést, de akut és késői toxicitások kockázatával jár. Például a legtöbb sugárkezelést és PCV kemoterápiát kapó beteg tapasztal általános, gasztrointesztinális és hematológiai mellékhatásokat, amelyek gyakran kezelésmegszakítást, módosítást vagy akár vérátömlesztést igényelnek. Ezen mellékhatások miatt a legtöbb ilyen kezelést kapó betegnek legalább részben meg kell szakítania a munkát és a normális tevékenységeket, és kevésbé valószínű, hogy utána visszatér a munkába. A figyelő-várakozó stratégiával kezelt betegek esetében szükség van olyan stratégiákra, amelyek meghosszabbítják a PFS-t és késleltetik a további kezeléseket anélkül, hogy kedvezőtlenül befolyásolnák az életminőséget. Az INDIGO vizsgálat volt az első, amely kimutatta az IDH gátlók hatékonyságát gliómákban, megmutatva, hogy a vorasidenib jól tolerált és meghosszabbítja a PFS-t kiválasztott 2. fokozatú IDH-mutáns gliómás betegekben műtétet követő visszatérő vagy maradék betegséggel. Az INDIGO vizsgálat eredményei alapján a vorasidenib várhatóan a standard kezeléssé válik a 2. fokozatú IDH-mutáns gliómás műtét utáni betegek számára, lehetővé téve kiválasztott betegek számára, hogy biztonságosan halasszák el a sugárkezelést és kemoterápiát. Megfelelően kiválasztott betegekben várhatóan elhalasztható a sugárkezelés és kemoterápia, valamint azok potenciális toxicitásai. A kezelési döntésekre várhatóan hatással lesznek a szabályozási címkézés, a klinikai irányelvek, a helyi tumorboard gyakorlatok és a beteg preferenciái.

Betegség- és kezeléshez kapcsolódó tünetek Az IDH-mutáns gliómás betegek gyakran tapasztalnak olyan tüneteket, mint fáradtság, epilepsziás rohamok, fejfájás, kognitív zavarok (elsősorban figyelemzavar) és hangulatingadozások, amelyek jelentősen befolyásolhatják az egészséggel összefüggő életminőségüket (HRQoL). A betegségprogresszió és a kezeléshez kapcsolódó toxicitások a két elsődleges tényező, amelyek az HRQoL csökkenését okozzák ebben a populációban. Ezeket a tüneteket fokozhatják a rendelkezésre álló terápiás lehetőségek mellékhatásai, például kemoterápia, sugárkezelés vagy célzott IDH gátlók. Ebben a kontextusban létfontosságú figyelembe venni ezen kezelések kombinált hatását a beteg tüneteire és HRQoL-jára. Tekintve, hogy ez a populáció fiatal és egyébként egészséges, a diagnózis utáni hosszú távú túlélés meghaladja a 10 évet, elengedhetetlen nemcsak a hosszú életre, hanem az általános funkcionálásra és HRQoL-ra is gondolni a kezelési döntések meghozatalakor. Az életminőség felmérése ezért kulcsfontosságú paraméterré vált a III. fázisú klinikai vizsgálatokban és megfigyelési tanulmányokban valós körülmények között.

Beteg által jelentett eredmények (ePRO-k) monitorozása a Resilience PRO eszközzel A Resilience PRO digitális orvostechnikai eszköz (DMD; CE-jelzett IIa osztály) lehetővé teszi a rendszeres terápiát kapó rákos betegek távoli monitorozását. A Resilience PRO-t pozitívan értékelte a Francia Nemzeti Egészségügyi Hatóság (HAS), és felkerült a LATM listára márkaneve alatt. A Resilience PRO érvényesített heti kérdőíveket küld a betegeknek (NCI PRO-CTCAE eBeteg által Jelentett Eredmények [ePRO-k]), a kezelés- és betegséghez kapcsolódó tüneti mellékhatásokra kérdezve rá. A kapcsolódó riasztó algoritmus, amely megegyezik a STAR és PRO-TECT vizsgálatokban használtakkal, lehetővé teszi a súlyos vagy romló tünetek proaktív kezelését a riasztást fogadó egészségügyi szakember számára. Ezen felül a Resilience PRO személyre szabott hozzáférést biztosít a betegek számára egy mobilalkalmazáshoz, amely olyan erőforrásokat kínál, amelyek az oktatás, az önmenedzsment és a beteg bevonásának javítását célozzák. Ezek az innovációk klinikai előnyökhöz (jobb életminőség, csökkent morbiditás és megnövekedett teljes túlélés), valamint szervezeti előnyökhöz (csökkent sürgősségi ellátás és kórházi kezelések) és gazdasági előnyökhöz vezetnek.