Überwachung neurologischer Symptome, Behandlungstoleranz und Lebensqualität mithilfe der Resilience PRO Electronic Patient-reported Outcome-Anwendung bei Patienten mit IDH-mutiertem Gliom (NEURO-PRO-GLIO)

IDH-mutante Gliome Isocitratdehydrogenase-mutante (IDH-mutante) Gliome sind diffus infiltrierende primäre Hirntumore, die durch somatische Mutationen in den IDH1- oder IDH2-Genen gekennzeichnet sind. Die WHO-Klassifikation erkennt derzeit zwei Subtypen von IDH-mutanten Gliomen an: Oligodendrogliome (Grad 2 oder 3), die IDH-mutant und 1p/19q-kodeletiert sind, und Astrozytome (Grad 2, 3 oder 4), die IDH-mutant sind. Beide Subtypen machen etwa 25 % der diffusen Gliome aus, die die häufigsten malignen primären Hirntumore bei Erwachsenen sind. Diese Tumore treten typischerweise mit Anfällen bei Patienten im Alter zwischen 20 und 40 Jahren auf. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns zeigt normalerweise einen langsam wachsenden, infiltrierenden Tumor auf T2/FLAIR-Sequenzen. Kontrastmittelanreicherung ist variabel und häufiger bei neu diagnostizierten hochgradigen (d. h. Grad 3 oder 4) Tumoren oder bei rezidivierenden hochgradigen Tumoren zu sehen, die sich aus einer niedriggradigen (d. h. Grad 2) Läsion entwickelt haben. Bei Gliomen sind IDH-Mutationen mit einer verbesserten Prognose und einem erhöhten Nutzen von Chemotherapie und Strahlentherapie im Vergleich zu Tumoren mit IDH-Wildtyp-Status verbunden. IDH-mutante Gliome können jedoch nicht durch Operation, Strahlentherapie oder Chemotherapie geheilt werden und sind mit einer signifikanten krankheits- und behandlungsbedingten Morbidität verbunden, die zu vorzeitigem Tod führt. Nach einer anfänglichen Phase der Ansprechbarkeit auf verfügbare Therapien schreiten diese Tumore typischerweise zu einem refraktäreren Zustand fort, mit erhöhter Tumorinfiltration im Gehirn und sich verschlechternden neurologischen und allgemeinen Symptomen. IDH-Mutationen sind frühe Ereignisse in der Gliomentstehung und bleiben während des gesamten Krankheitsverlaufs nachweisbar, was sie zu überzeugenden molekularen Zielen macht.

Standardtherapieansätze Aktuelle Leitlinien empfehlen, dass Patienten mit IDH-mutanten Gliomen eine maximal sichere chirurgische Resektion durchführen lassen, gefolgt von sequentieller Strahlentherapie und Chemotherapie oder einem Watch-and-Wait-Ansatz basierend auf mehreren "Hochrisiko"-Faktoren. Diese Hochrisikokriterien, die aus retrospektiven oder Post-hoc-Studien abgeleitet sind, umfassen WHO-Grad, Alter, prä- und postoperative Tumorvolumen, Tumorwachstum und das Vorhandensein neurologischer Symptome. Da keines dieser Kriterien allgemein akzeptiert ist, um eine adjuvante Behandlung zu beginnen, basieren Entscheidungen typischerweise auf einer Kombination dieser Faktoren, der ärztlichen Einschätzung und den Patientenpräferenzen. Für Patienten mit Grad 3 oder 4 IDH-mutanten Gliomen sowie einer Untergruppe von Grad 2 IDH-mutanten Gliomen (d. h. Hochrisikopatienten) wird eine Strahlentherapie mit gleichzeitiger oder adjuvanter Chemotherapie empfohlen. Drei weit verbreitete Protokolle umfassen: Bestrahlung mit gleichzeitiger und adjuvanter Temozolomid (TMZ); Bestrahlung mit adjuvantem TMZ; oder Polychemotherapie mit Procarbazin, CCNU und Vincristin (PCV). Für Patienten mit Grad 2 IDH-mutanten Gliomen, die eine grobtotale Resektion durchführen lassen und günstige prognostische Faktoren aufweisen, kann ein Watch-and-Wait-Ansatz in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Grad 2 IDH-mutanten Gliomen mit residualer oder rezidivierender Erkrankung, die keine sofortige Strahlen- oder Chemotherapie erfordern, zeigte die INDIGO-Studie einen Vorteil im progressionsfreien Überleben (PFS) des IDH1/2-Inhibitors Vorasidenib im Vergleich zu Placebo. Basierend auf diesen Ergebnissen wurde Vorasidenib (Voranigo) von der FDA für erwachsene und pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit Grad 2 IDH-mutanten Gliomen nach Operation zugelassen, einschließlich solcher mit grobtotaler Resektion. Vorasidenib wurde auch in weiteren Regionen wie Kanada, Australien und in Europa zugelassen.

Probleme mit Lebensqualität und Neurokognition Die meisten Patienten mit IDH-mutanten Gliomen zeigen bei Diagnose ein verlängertes Überleben mit guter Lebensqualität und erhaltenen täglichen Aktivitäten (z. B. Familie, Arbeit). Dies hat mehrere Forschungsgruppen veranlasst, in ausgewählten Patienten zytotoxische Behandlungen zu verzögern, um die kurz- und langfristigen Nebenwirkungen abzumildern, wie z. B. potenziellen neurokognitiven Abbau durch Strahlentherapie und Chemotherapie. Obwohl Daten, die auf neurokognitive Verschlechterung mit Strahlentherapie hinweisen, weitgehend aus älteren Studien stammen, die keine modernen Techniken verwendeten, deuten neuere Studien auf eine begrenzte kognitive Beeinträchtigung nach relativ kurzer Nachbeobachtungszeit hin. Sowohl Strahlentherapie als auch Chemotherapie verlängern effektiv das Überleben, sind jedoch mit Risiken akuter und später Toxizitäten verbunden. Zum Beispiel erleben die meisten Patienten, die Strahlentherapie und PCV-Chemotherapie erhalten, allgemeine, gastrointestinale und hämatologische Nebenwirkungen, die oft Behandlungsunterbrechungen, Anpassungen oder sogar Transfusionen erfordern. Aufgrund dieser Nebenwirkungen müssen die meisten Patienten, die diese Behandlungen erhalten, zumindest teilweise Arbeit und normale Aktivitäten unterbrechen und kehren danach seltener zur Arbeit zurück. Für Patienten, die mit einer Watch-and-Wait-Strategie behandelt werden, besteht Bedarf an Strategien, die das PFS verlängern und weitere Behandlungen verzögern, ohne die Lebensqualität negativ zu beeinflussen. Die INDIGO-Studie war die erste, die die Wirksamkeit von IDH-Inhibitoren bei Gliomen demonstrierte, und zeigte, dass Vorasidenib gut verträglich ist und das PFS bei ausgewählten Patienten mit Grad 2 IDH-mutanten Gliomen mit rezidivierender oder residualer Erkrankung nach Operation verlängert. Basierend auf den Ergebnissen der INDIGO-Studie wird erwartet, dass Vorasidenib zum Standard der Versorgung für Patienten mit Grad 2 IDH-mutanten Gliomen nach Operation wird, was ausgewählten Patienten ermöglicht, Strahlentherapie und Chemotherapie sicher zu verzögern. Bei angemessen ausgewählten Patienten wird erwartet, dass Strahlentherapie und Chemotherapie zusammen mit ihren potenziellen Toxizitäten verschoben werden können. Behandlungsentscheidungen werden voraussichtlich von regulatorischen Kennzeichnungen, klinischen Leitlinien, lokalen Tumorboard-Praktiken und Patientenpräferenzen beeinflusst.

Krankheits- und behandlungsbedingte Symptome Patienten mit IDH-mutantem Gliom erleben häufig Symptome wie Müdigkeit, Anfälle, Kopfschmerzen, kognitive Beeinträchtigungen (hauptsächlich Aufmerksamkeit) und Stimmungsveränderungen, die ihre gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQoL) erheblich beeinträchtigen können. Krankheitsprogression und behandlungsbedingte Toxizitäten sind die beiden Hauptfaktoren, die den Rückgang der HRQoL in dieser Population vorantreiben. Diese Symptome können durch Nebenwirkungen verfügbarer therapeutischer Optionen, wie Chemotherapie, Strahlentherapie oder gezielte IDH-Inhibitoren, verschlimmert werden. In diesem Zusammenhang ist es entscheidend, die kombinierten Auswirkungen dieser Behandlungen auf Patientensymptome und HRQoL zu berücksichtigen. Da diese Population jung und ansonsten gesund ist, mit einem langfristigen Überleben von über 10 Jahren nach Diagnose, ist es wesentlich, bei Behandlungsentscheidungen nicht nur die Lebensdauer, sondern auch die allgemeine Funktionsfähigkeit und HRQoL zu berücksichtigen. Die Bewertung der Lebensqualität ist daher zu einem Schlüsselparameter in Phase-III-Studien und Beobachtungsstudien unter realen Bedingungen geworden.

Überwachung patientenberichteter Ergebnisse (ePROs) mit dem Resilience PRO Tool Das digitale Medizinprodukt Resilience PRO (DMD; CE-gekennzeichnet Klasse IIa) ermöglicht die Fernüberwachung von Krebspatienten, die eine systemische Therapie erhalten. Resilience PRO wurde von der französischen nationalen Gesundheitsbehörde (HAS) positiv bewertet und unter seinem Markennamen in die LATM-Liste aufgenommen. Resilience PRO sendet validierte wöchentliche Fragebögen an Patienten (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), die nach behandlungs- und krankheitsbedingten symptomatischen unerwünschten Ereignissen fragen. Der zugehörige Alarmalgorithmus, vergleichbar mit denen in den STAR- und PRO-TECT-Studien, ermöglicht das proaktive Management schwerer oder sich verschlechternder Symptome durch den medizinischen Fachmann, der den Alarm erhält. Zusätzlich bietet Resilience PRO Patienten personalisierten Zugang zu einer mobilen App, die Ressourcen zur Verbesserung von Bildung, Selbstmanagement und Patientenbeteiligung bereitstellt. Diese Innovationen führen zu klinischen Vorteilen (verbesserte Lebensqualität, reduzierte Morbidität und erhöhtes Gesamtüberleben) sowie organisatorischen Vorteilen (reduzierte Notaufnahmebesuche und Krankenhausaufenthalte) und wirtschaftlichen Vorteilen.