Monitoraggio dei sintomi neurologici, tolleranza al trattamento e qualità della vita utilizzando l'applicazione di outcome riportati dal paziente Resilience PRO nei pazienti con glioma mutato IDH (NEURO-PRO-GLIO)

I gliomi IDH-mutanti I gliomi con mutazione dell'isocitrato deidrogenasi (IDH-mutanti) sono tumori cerebrali primari diffusamente infiltranti caratterizzati da mutazioni somatiche nei geni IDH1 o IDH2. La Classificazione WHO attualmente riconosce due sottotipi di gliomi IDH-mutanti: oligodendrogliomi (grado 2 o 3), che sono IDH-mutanti e con codelezione 1p/19q, e astrocitomi (grado 2, 3 o 4), che sono IDH-mutanti. Entrambi i sottotipi rappresentano circa il 25% dei gliomi diffusi, che sono i tumori cerebrali primari maligni più comuni negli adulti. Questi tumori si presentano tipicamente con crisi epilettiche in pazienti di età compresa tra 20 e 40 anni. La risonanza magnetica cerebrale (MRI) mostra solitamente un tumore a crescita lenta e infiltrante nelle sequenze T2/FLAIR. L'enhancement del contrasto è variabile e più frequentemente osservato nei tumori di alto grado (cioè grado 3 o 4) di nuova diagnosi o nei tumori di alto grado recidivanti che sono progrediti da una lesione di grado inferiore (cioè grado 2). Nei gliomi, le mutazioni IDH sono associate a una prognosi migliore e a un maggiore beneficio dalla chemioterapia e dalla radioterapia rispetto ai tumori con stato IDH-wild-type. Tuttavia, i gliomi IDH-mutanti non possono essere curati con chirurgia, radioterapia o chemioterapia e sono associati a una significativa morbilità legata alla malattia e al trattamento, portando a morte prematura. Dopo un periodo iniziale di responsività alle terapie disponibili, questi tumori tipicamente progrediscono verso uno stato più refrattario, con aumento dell'infiltrazione tumorale nel cervello e peggioramento dei sintomi neurologici e generali. Le mutazioni IDH sono eventi precoci nella gliomagenesi e rimangono rilevabili durante tutto il decorso della malattia, rendendoli bersagli molecolari convincenti.

Approcci di cura standard Le linee guida attuali raccomandano che i pazienti con gliomi IDH-mutanti si sottopongano a resezione chirurgica massimale sicura, seguita da radioterapia e chemioterapia sequenziali, o un approccio di attesa vigile basato su diversi fattori "ad alto rischio". Questi criteri di alto rischio, derivati da studi retrospettivi o post-hoc, includono il grado WHO, l'età, il volume tumorale pre- e post-operatorio, la crescita tumorale e la presenza di sintomi neurologici. Poiché nessuno di questi criteri è universalmente accettato per iniziare il trattamento adiuvante, le decisioni sono tipicamente basate su una combinazione di questi fattori, il giudizio del medico e le preferenze del paziente. Per i pazienti con gliomi IDH-mutanti di grado 3 o 4, così come per un sottogruppo di gliomi IDH-mutanti di grado 2 (cioè pazienti ad alto rischio), è raccomandata la radioterapia con chemioterapia concomitante o adiuvante. Tre protocolli ampiamente utilizzati includono: radioterapia con temozolomide (TMZ) concomitante e adiuvante; radioterapia con TMZ adiuvante; o polichemioterapia con procarbazina, CCNU e vincristina (PCV). Per i pazienti con gliomi IDH-mutanti di grado 2 che subiscono una resezione totale macroscopica e hanno fattori prognostici favorevoli, può essere considerato un approccio di attesa vigile. Nei pazienti con gliomi IDH-mutanti di grado 2 con malattia residua o recidivante che non richiede radioterapia o chemioterapia immediata, lo studio INDIGO ha dimostrato un beneficio nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) dell'inibitore di IDH1/2 vorasidenib rispetto al placebo. Sulla base di questi risultati, vorasidenib (Voranigo) è stato approvato dalla FDA per pazienti adulti e pediatrici di 12 anni e oltre con gliomi IDH-mutanti di grado 2 dopo chirurgia, inclusi quelli con resezione totale macroscopica. Vorasidenib è stato approvato anche in ulteriori aree geografiche come Canada, Australia e in Europa.

Problemi con la qualità della vita e la neurocognizione La maggior parte dei pazienti con gliomi IDH-mutanti mostra una sopravvivenza prolungata con buona qualità della vita e attività quotidiane preservate (es. famiglia, lavoro) alla diagnosi. Ciò ha spinto diversi gruppi di ricerca a considerare di differire i trattamenti citotossici in pazienti selezionati per mitigare gli effetti collaterali a breve e lungo termine, come il potenziale declino neurocognitivo da radioterapia e chemioterapia. Sebbene i dati che suggeriscono un deterioramento neurocognitivo con la radioterapia provengano in gran parte da studi più vecchi che non utilizzavano tecniche moderne, studi più recenti suggeriscono una limitata compromissione cognitiva dopo un follow-up relativamente breve. Sia la radioterapia che la chemioterapia prolungano efficacemente la sopravvivenza ma sono associate a rischi di tossicità acute e tardive. Ad esempio, la maggior parte dei pazienti che ricevono radioterapia e chemioterapia PCV sperimentano effetti collaterali generali, gastrointestinali ed ematologici, spesso richiedendo interruzioni del trattamento, aggiustamenti o persino trasfusioni. A causa di questi effetti collaterali, la maggior parte dei pazienti che ricevono questi trattamenti deve almeno parzialmente interrompere il lavoro e le attività normali, ed è meno probabile che tornino al lavoro in seguito. Per i pazienti gestiti con una strategia di attesa vigile, c'è bisogno di strategie che prolunghino la PFS e ritardino ulteriori trattamenti senza influire negativamente sulla qualità della vita. Lo studio INDIGO è stato il primo a dimostrare l'efficacia degli inibitori di IDH nei gliomi, mostrando che vorasidenib è ben tollerato e prolunga la PFS in pazienti selezionati con gliomi IDH-mutanti di grado 2 con malattia recidivante o residua dopo chirurgia. Sulla base dei risultati dello studio INDIGO, si prevede che vorasidenib diventi lo standard di cura per i pazienti con gliomi IDH-mutanti di grado 2 post-chirurgia, permettendo a pazienti selezionati di differire in sicurezza la radioterapia e la chemioterapia. In pazienti appropriatamente selezionati, si prevede che la radioterapia e la chemioterapia, insieme alle loro potenziali tossicità, possano essere posticipate. Le decisioni terapeutiche sono attese essere influenzate dall'etichettatura normativa, dalle linee guida cliniche, dalle pratiche locali dei tumor board e dalle preferenze del paziente.

Sintomi legati alla malattia e al trattamento I pazienti con glioma IDH-mutante sperimentano frequentemente sintomi come affaticamento, crisi epilettiche, mal di testa, deficit cognitivi (principalmente attentivi) e cambiamenti dell'umore, che possono influenzare significativamente la loro qualità della vita correlata alla salute (HRQoL). La progressione della malattia e le tossicità legate al trattamento sono i due fattori principali che guidano il declino dell'HRQoL in questa popolazione. Questi sintomi possono essere esacerbati dagli effetti collaterali delle opzioni terapeutiche disponibili, come chemioterapia, radioterapia o inibitori di IDH mirati. In questo contesto, è cruciale considerare gli effetti combinati di questi trattamenti sui sintomi del paziente e sull'HRQoL. Considerando che questa popolazione è giovane e altrimenti sana, con una sopravvivenza a lungo termine che supera i 10 anni dalla diagnosi, è essenziale considerare non solo la longevità ma anche il funzionamento complessivo e l'HRQoL quando si prendono decisioni terapeutiche. Valutare la qualità della vita è quindi diventato un parametro chiave negli studi clinici di fase III e negli studi osservazionali in condizioni reali.

Monitoraggio dei Patient-Reported Outcomes (ePROs) con lo strumento Resilience PRO Il dispositivo medico digitale Resilience PRO (DMD; marchio CE classe IIa) consente il monitoraggio remoto di pazienti trattati per cancro che stanno ricevendo terapia sistemica. Resilience PRO è stato valutato positivamente dall'Autorità Sanitaria Nazionale francese (HAS) e incluso nella lista LATM con il suo nome commerciale. Resilience PRO invia questionari settimanali validati ai pazienti (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), indagando sugli eventi avversi sintomatici legati al trattamento e alla malattia. L'algoritmo di allerta associato, equivalente a quelli utilizzati negli studi STAR e PRO-TECT, consente la gestione proattiva di sintomi gravi o peggioranti da parte del professionista sanitario che riceve l'allerta. Inoltre, Resilience PRO fornisce ai pazienti un accesso personalizzato a un'app mobile che offre risorse mirate a migliorare l'educazione, l'autogestione e l'engagement del paziente. Queste innovazioni portano a benefici clinici (migliorata qualità della vita, ridotta morbilità e aumentata sopravvivenza globale), così come benefici organizzativi (ridotte visite al pronto soccorso e ospedalizzazioni) e vantaggi economici.