Övervakning av neurologiska symptom, behandlingstolerans och livskvalitet med Resilience PRO:s elektroniska patientrapporterade utfall (PRO) applikation hos patienter med IDH-muterad gliom (NEURO-PRO-GLIO)

IDH-muterade gliomer Isocitratdehydrogenas-muterade (IDH-muterade) gliomer är diffust infiltrerande primära hjärntumörer som kännetecknas av somatiska mutationer i IDH1- eller IDH2-generna. WHO-klassificeringen erkänner för närvarande två undertyper av IDH-muterade gliomer: oligodendrogliom (grad 2 eller 3), som är IDH-muterade och 1p/19q-kodeleterade, och astrocytom (grad 2, 3 eller 4), som är IDH-muterade. Båda undertyperna utgör ungefär 25 % av de diffusa gliomerna, som är de vanligaste maligna primära hjärntumörerna hos vuxna. Dessa tumörer presenterar sig vanligtvis med epileptiska anfall hos patienter i åldern 20 till 40 år. Magnetisk resonanstomografi (MRT) av hjärnan visar vanligtvis en långsamt växande, infiltrativ tumör på T2/FLAIR-sekvenser. Kontrastförstärkning är varierande och ses oftare vid nydiagnostiserade högmaligna (dvs. grad 3 eller 4) tumörer eller vid återkommande högmaligna tumörer som har utvecklats från en lägre grad (dvs. grad 2). I gliomer är IDH-mutationer associerade med förbättrad prognos och ökad nytta av kemoterapi och strålbehandling jämfört med tumörer med IDH-vildtypstatus. Emellertid kan IDH-muterade gliomer inte botas med kirurgi, strålbehandling eller kemoterapi och är förknippade med betydande sjukdoms- och behandlingsrelaterad morbiditet, vilket leder till förtida död. Efter en inledande period av respons på tillgängliga terapier tenderar dessa tumörer att gå in i ett mer refraktärt tillstånd, med ökad tumörinfiltration i hjärnan och försämrade neurologiska och allmänna symtom. IDH-mutationer är tidiga händelser i gliomgenes och förblir detekterbara under hela sjukdomsförloppet, vilket gör dem till övertygande molekylära mål.

Standardbehandlingsmetoder Nuvarande riktlinjer rekommenderar att patienter med IDH-muterade gliomer genomgår maximal säker kirurgisk resektion, följt av sekventiell strålbehandling och kemoterapi, eller en bevakningsstrategi baserad på flera "högriskfaktorer". Dessa högriskriterier, härledda från retrospektiva eller post-hoc-studier, inkluderar WHO-grad, ålder, pre- och postoperativ tumörvolym, tumörtillväxt och förekomst av neurologiska symtom. Eftersom inget av dessa kriterier är universellt accepterade för att inleda adjuvant behandling, baseras beslut vanligtvis på en kombination av dessa faktorer, läkarens bedömning och patientens preferenser. För patienter med grad 3 eller 4 IDH-muterade gliomer, samt en delmängd av grad 2 IDH-muterade gliomer (dvs. högriskpatienter), rekommenderas strålbehandling med samtidig eller adjuvant kemoterapi. Tre vanligt använda protokoll inkluderar: strålning med samtidig och adjuvant temozolomid (TMZ); strålning med adjuvant TMZ; eller polykemoterapi med prokarbazin, CCNU och vinkristin (PCV). För patienter med grad 2 IDH-muterade gliomer som genomgår total resektion och har gynnsamma prognostiska faktorer kan en bevakningsstrategi övervägas. I patienter med grad 2 IDH-muterade gliomer med rest- eller återkommande sjukdom som inte kräver omedelbar strålning eller kemoterapi, visade INDIGO-studien en progressionfri överlevnadsfördel (PFS) för IDH1/2-hämmaren vorasidenib jämfört med placebo. Baserat på dessa resultat har vorasidenib (Voranigo) godkänts av FDA för vuxna och pediatriska patienter från 12 års ålder med grad 2 IDH-muterade gliomer efter kirurgi, inklusive de med total resektion. Vorasidenib har också godkänts i ytterligare geografiska områden som Kanada, Australien och i Europa.

Problem med livskvalitet och neurokognition De flesta patienter med IDH-muterade gliomer uppvisar lång överlevnad med god livskvalitet och bevarade dagliga aktiviteter (t.ex. familj, arbete) vid diagnos. Detta har lett till att flera forskargrupper överväger att skjuta upp cytotoxiska behandlingar hos utvalda patienter för att mildra kortsiktiga och långsiktiga biverkningar, såsom potentiell neurokognitiv försämring från strålbehandling och kemoterapi. Även om data som tyder på neurokognitiv försämring med strålbehandling huvudsakligen kommer från äldre studier som inte använde moderna tekniker, tyder nyare studier på begränsad kognitiv nedsättning efter relativt kort uppföljning. Både strålbehandling och kemoterapi förlänger effektivt överlevnaden men är förknippade med risker för akuta och sena toxiciteter. Till exempel upplever de flesta patienter som får strålbehandling och PCV-kemoterapi allmänna, gastrointestinala och hematologiska biverkningar, vilket ofta kräver behandlingsavbrott, justeringar eller till och med transfusioner. På grund av dessa biverkningar måste de flesta patienter som får dessa behandlingar åtminstone delvis avbryta arbete och normala aktiviteter, och är mindre benägna att återgå till arbete efteråt. För patienter som hanteras med en bevakningsstrategi finns ett behov av strategier som förlänger PFS och fördröjer ytterligare behandlingar utan att negativt påverka livskvaliteten. INDIGO-studien var den första som visade effektiviteten av IDH-hämmare i gliomer, och visade att vorasidenib är väl tolererat och förlänger PFS hos utvalda patienter med grad 2 IDH-muterade gliomer med återkommande eller resterande sjukdom efter kirurgi. Baserat på INDIGO-studieresultaten förväntas vorasidenib bli standardbehandling för patienter med grad 2 IDH-muterade gliomer efter kirurgi, vilket gör att utvalda patienter säkert kan skjuta upp strålbehandling och kemoterapi. Vid lämpligt utvalda patienter förväntas strålbehandling och kemoterapi, tillsammans med deras potentiella toxiciteter, kunna skjutas upp. Behandlingsbeslut förväntas påverkas av regulatoriska etiketter, kliniska riktlinjer, lokala tumörrådspraxis och patientpreferenser.

Sjukdoms- och behandlingsrelaterade symtom Patienter med IDH-muterade gliom upplever ofta symtom som trötthet, epileptiska anfall, huvudvärk, kognitiva störningar (främst uppmärksamhetsstörningar) och humörförändringar, vilket kan påverka deras hälsorelaterade livskvalitet (HRQoL) avsevärt. Sjukdomsprogression och behandlingsrelaterade toxiciteter är de två primära faktorerna som driver nedgången i HRQoL i denna population. Dessa symtom kan förvärras av biverkningar från tillgängliga terapeutiska alternativ, såsom kemoterapi, strålbehandling eller riktade IDH-hämmare. I detta sammanhang är det avgörande att beakta de kombinerade effekterna av dessa behandlingar på patientens symtom och HRQoL. Med tanke på att denna population är ung och i övrigt frisk, med långsiktig överlevnad som överstiger 10 år efter diagnos, är det viktigt att beakta inte bara livslängd utan även övergripande funktion och HRQoL vid behandlingsbeslut. Bedömning av livskvalitet har därför blivit en nyckelparameter i fas III-kliniska prövningar och observationsstudier under verkliga förhållanden.

Övervakning av patientrapporterade utfall (ePRO) med Resilience PRO-verktyget Den digitala medicintekniska produkten Resilience PRO (DMD; CE-märkt klass IIa) möjliggör fjärrövervakning av patienter som behandlas för cancer och får systemisk terapi. Resilience PRO har positivt utvärderats av den franska nationella hälsomyndigheten (HAS) och inkluderats på LATM-listan under sitt varumärke. Resilience PRO skickar validerade veckovisa frågeformulär till patienter (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePRO]), som frågar om behandlings- och sjukdomsrelaterade symtomatiska biverkningar. Den associerade varningsalgoritmen, motsvarande de som används i STAR- och PRO-TECT-studierna, möjliggör proaktiv hantering av svåra eller försämrande symtom av den vårdgivare som tar emot varningen. Dessutom ger Resilience PRO patienter personlig åtkomst till en mobilapp som erbjuder resurser för att förbättra utbildning, självhantering och patientengagemang. Dessa innovationer leder till kliniska fördelar (förbättrad livskvalitet, minskad morbiditet och ökad totalöverlevnad), samt organisatoriska fördelar (minskade akutmottagningsbesök och sjukhusvistelser) och ekonomiska fördelar.