Monitorování neurologických příznaků, tolerance léčby a kvality života pomocí elektronické aplikace Resilience PRO pro hlášení výsledků pacienty u pacientů s gliomem s mutací IDH (NEURO-PRO-GLIO)

IDH-mutantní gliomy Isocitrátdehydrogenáza-mutantní (IDH-mutantní) gliomy jsou difúzně infiltrující primární nádory mozku charakterizované somatickými mutacemi v genech IDH1 nebo IDH2. Aktuální klasifikace WHO rozpoznává dva podtypy IDH-mutantních gliomů: oligodendrogliomy (stupeň 2 nebo 3), které jsou IDH-mutantní a s delecí 1p/19q, a astrocytomy (stupeň 2, 3 nebo 4), které jsou IDH-mutantní. Oba podtypy představují přibližně 25 % difúzních gliomů, což jsou nejčastější maligní primární nádory mozku u dospělých. Tyto nádory se obvykle projevují záchvaty u pacientů ve věku mezi 20 a 40 lety. Magnetická rezonance mozku (MRI) obvykle ukazuje pomalu rostoucí, infiltrující nádor na sekvencích T2/FLAIR. Kontrastní zvýraznění je variabilní a častěji se vyskytuje u nově diagnostikovaných vysoce maligních (tj. stupně 3 nebo 4) nádorů nebo u recidivujících vysoce maligních nádorů, které vznikly z méně maligního (tj. stupně 2) ložiska. U gliomů jsou mutace IDH spojeny s lepší prognózou a zvýšeným přínosem chemoterapie a radioterapie ve srovnání s nádory s divokým typem IDH. IDH-mutantní gliomy však nelze vyléčit chirurgií, radioterapií ani chemoterapií a jsou spojeny s významnou morbiditou související s onemocněním a léčbou, což vede k předčasnému úmrtí. Po počátečním období odpovědi na dostupné terapie tyto nádory obvykle přecházejí do refrakternějšího stavu se zvýšenou infiltrací mozku nádorem a zhoršujícími se neurologickými a celkovými příznaky. Mutace IDH jsou časnými událostmi v gliomogenezi a zůstávají detekovatelné po celou dobu onemocnění, což z nich činí přesvědčivé molekulární cíle.

Standardní přístupy k léčbě Aktuální doporučení uvádějí, že pacienti s IDH-mutantními gliomy by měli podstoupit maximální bezpečnou chirurgickou resekci, následovanou sekvenční radioterapií a chemoterapií, nebo přístup "sleduj a čekej" založený na několika "vysoce rizikových" faktorech. Tato vysokoriziková kritéria, odvozená z retrospektivních nebo post-hoc studií, zahrnují stupeň WHO, věk, objem nádoru před a po operaci, růst nádoru a přítomnost neurologických příznaků. Protože žádné z těchto kritérií není všeobecně přijímáno k zahájení adjuvantní léčby, rozhodnutí se obvykle zakládají na kombinaci těchto faktorů, úsudku lékaře a preferencích pacienta. Pro pacienty s IDH-mutantními gliomy stupně 3 nebo 4, stejně jako pro podskupinu pacientů s IDH-mutantními gliomy stupně 2 (tj. vysoce rizikové pacienty), se doporučuje radioterapie s konkomitantní nebo adjuvantní chemoterapií. Tři široce používané protokoly zahrnují: radioterapii s konkomitantní a adjuvantní temozolomidem (TMZ); radioterapii s adjuvantním TMZ; nebo polychemoterapii s prokarbazinem, CCNU a vinkristinem (PCV). U pacientů s IDH-mutantními gliomy stupně 2, kteří podstoupili radikální totální resekci a mají příznivé prognostické faktory, lze zvážit přístup "sleduj a čekej". U pacientů s IDH-mutantními gliomy stupně 2 s reziduálním nebo recidivujícím onemocněním, které nevyžaduje okamžitou radioterapii nebo chemoterapii, studie INDIGO prokázala přínos inhibitoru IDH1/2 vorasidenibu ve srovnání s placebem v prodloužení doby bez progrese onemocnění (PFS). Na základě těchto výsledků byl vorasidenib (Voranigo) schválen FDA pro dospělé a pediatrické pacienty od 12 let s IDH-mutantními gliomy stupně 2 po operaci, včetně těch s radikální totální resekcí. Vorasidenib byl také schválen v dalších zemích, jako je Kanada, Austrálie a v Evropě.

Problémy s kvalitou života a neurokognicí Většina pacientů s IDH-mutantními gliomy vykazuje prodloužené přežití s dobrou kvalitou života a zachovanými denními aktivitami (např. rodina, práce) v době diagnózy. To vedlo několik výzkumných skupin k zamyšlení nad odložením cytotoxické léčby u vybraných pacientů, aby se zmírnily krátkodobé a dlouhodobé vedlejší účinky, jako je potenciální neurokognitivní úbytek způsobený radioterapií a chemoterapií. Ačkoli údaje naznačující neurokognitivní zhoršení po radioterapii pocházejí převážně ze starších studií, které nepoužívaly moderní techniky, novější studie naznačují omezené kognitivní postižení po relativně krátkém sledování. Radioterapie i chemoterapie účinně prodlužují přežití, ale jsou spojeny s riziky akutních a pozdních toxicit. Například většina pacientů léčených radioterapií a chemoterapií PCV zažívá obecné, gastrointestinální a hematologické vedlejší účinky, které často vyžadují přerušení léčby, úpravy nebo dokonce transfuze. Kvůli těmto vedlejším účinkům musí většina pacientů podstupujících tyto léčby alespoň částečně přerušit práci a normální aktivity a je méně pravděpodobné, že se po léčbě vrátí do práce. Pro pacienty vedené strategií "sleduj a čekej" existuje potřeba strategií, které prodlouží PFS a oddálí další léčbu, aniž by nepříznivě ovlivnily kvalitu života. Studie INDIGO jako první prokázala účinnost inhibitorů IDH u gliomů, ukázala, že vorasidenib je dobře tolerován a prodlužuje PFS u vybraných pacientů s IDH-mutantními gliomy stupně 2 s recidivujícím nebo reziduálním onemocněním po operaci. Na základě výsledků studie INDIGO se očekává, že vorasidenib se stane standardem péče pro pacienty s IDH-mutantními gliomy stupně 2 po operaci, což umožní vybraným pacientům bezpečně odložit radioterapii a chemoterapii. U vhodně vybraných pacientů se předpokládá, že radioterapie a chemoterapie spolu s jejich potenciálními toxicitami mohou být odloženy. Očekává se, že na rozhodnutí o léčbě budou mít vliv regulační označení, klinická doporučení, postupy místních tumor boardů a preference pacientů.

Příznaky související s onemocněním a léčbou Pacienti s IDH-mutantním gliomem často pociťují příznaky jako únava, záchvaty, bolesti hlavy, kognitivní poruchy (především pozornost) a změny nálady, které mohou významně ovlivnit jejich kvalitu života související se zdravím (HRQoL). Progrese onemocnění a toxicity související s léčbou jsou dva hlavní faktory vedoucí ke zhoršení HRQoL v této populaci. Tyto příznaky mohou být zhoršeny vedlejšími účinky dostupných terapeutických možností, jako je chemoterapie, radioterapie nebo cílené inhibitory IDH. V tomto kontextu je zásadní zvážit kombinované účinky těchto léčeb na příznaky pacientů a HRQoL. Vzhledem k tomu, že tato populace je mladá a jinak zdravá, s dlouhodobým přežitím přesahujícím 10 let po diagnóze, je při rozhodování o léčbě nezbytné zvážit nejen délku života, ale také celkové fungování a HRQoL. Hodnocení kvality života se proto stalo klíčovým parametrem ve studiích fáze III a observačních studiích v reálných podmínkách.

Sledování výsledků hlášených pacienty (ePROs) pomocí nástroje Resilience PRO Digitální zdravotnický prostředek Resilience PRO (DMD; CE označený třída IIa) umožňuje vzdálené sledování pacientů léčených na rakovinu, kteří podstupují systémovou terapii. Resilience PRO byl pozitivně hodnocen francouzským Národním úřadem pro zdraví (HAS) a zařazen na seznam LATM pod svou značkou. Resilience PRO zasílá pacientům validované týdenní dotazníky (NCI PRO-CTCAE ePatient Reported Outcomes [ePROs]), které se dotazují na symptomatické nežádoucí účinky související s léčbou a onemocněním. Související algoritmus upozornění, ekvivalentní těm používaným ve studiích STAR a PRO-TECT, umožňuje proaktivní management závažných nebo zhoršujících se příznaků zdravotnickým pracovníkem, který upozornění obdrží. Kromě toho poskytuje Resilience PRO pacientům personalizovaný přístup k mobilní aplikaci, která nabízí zdroje zaměřené na zlepšení vzdělávání, samostatného řízení a zapojení pacientů. Tyto inovace vedou ke klinickým přínosům (zlepšená kvalita života, snížená morbidita a zvýšené celkové přežití), organizačním přínosům (snížené návštěvy pohotovosti a hospitalizace) a ekonomickým výhodám.