進行性固形癌患者におけるMCLA-129とEnsartinibの併用に関する研究

対象者選択基準:

• 対象者は性別に関わらず、18歳から75歳まで（両端を含む）であること。
• 対象者は、局所進行性または転移性の固形がん（非小細胞肺がん、頭頸部扁平上皮がん（口腔、中咽頭、下咽頭、または喉頭原発）、胃・胃食道接合部腺がん等に限定されない）が、組織学的または細胞学的に確認され、根治的治療が不可能であること。
• 対象者は、地域または中央検査室で実施された検査により確認されたMET増幅またはMET過剰発現を有すること。[コホート1およびコホート3におけるMET増幅は、次世代シーケンシング（NGS）によるMETコピー数（CN）≥5、または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によるMET遺伝子コピー数（GCN）≥5またはMET/CEP7比≥2と定義される。 コホート2におけるMET増幅は、次世代シーケンシング（NGS）によるMETコピー数（CN）≥3、または蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）によるMET遺伝子コピー数（GCN）≥3またはMET/CEP7比≥2と定義される。 MET過剰発現は、免疫組織化学（IHC）により腫瘍組織サンプル中の腫瘍細胞の50%以上で2+または3+の染色が認められることと定義される。]
• 第I相試験の場合：対象者は以下の条件を満たすこと：標準治療後に疾患進行または不耐容が認められる、または試験責任医師により白金製剤ベース化学療法が不適格と評価される（各コホートで登録される患者集団の標準治療は、第II相コホート試験のものを参照可能）。
• 第II相試験の場合、各コホートは以下のように定義される：

コホート1：確認されたMET増幅またはMET過剰発現を有する局所進行性または転移性非小細胞肺がん患者。 既往治療は以下の基準を満たすこと：1) 過去の検査でEGFR感受性変異（エクソン19欠失またはエクソン21 L858R変異）が同定された場合、以下の要件を満たすこと：a) 第3世代EGFR-TKIおよび白金製剤ベース化学療法±PD-1/PD-L1阻害剤治療後の疾患進行、またはその治療への不耐容、または試験責任医師による白金製剤ベース化学療法不適格判定；または b) 第1または第2世代EGFR-TKI治療後のT790M変異陰性または遺伝子変異状態不明の状態で、その後白金製剤ベース化学療法±PD-1/PD-L1阻害剤治療後の疾患進行、またはその治療への不耐容、または試験責任医師による白金製剤ベース化学療法不適格判定。 2) 過去の検査でEGFR非感受性変異またはMETエクソン14スキッピング変異が同定された場合、対応する阻害剤および白金製剤ベース化学療法±PD-1/PD-L1阻害剤治療後の疾患進行が必要、またはその治療への不耐容、または試験責任医師による白金製剤ベース化学療法不適格判定。 3) 過去の検査で他のドライバー遺伝子変異が同定されなかった場合、白金製剤ベース化学療法±PD-1/PD-L1阻害剤治療後の疾患進行が必要、またはその治療への不耐容、または試験責任医師による白金製剤ベース化学療法不適格判定。

コホート2：確認されたMET増幅またはMET過剰発現を有する再発性または転移性（R/M）頭頸部扁平上皮がん（口腔、中咽頭、下咽頭、または喉頭原発）患者。 患者は、既往の白金製剤ベース化学療法±PD-1/PD-L1阻害剤/EGFRモノクローナル抗体療法後に疾患進行または不耐容が認められること。

コホート3：検出されたMET増幅またはMET過剰発現を有する局所進行性または転移性胃がん/胃食道接合部腺がん（印環細胞がん、粘液がん、肝様腺がんを含む）。 既往治療は以下の基準を満たすこと：1) 白金製剤（シスプラチンまたはオキサリプラチン）、パクリタキセル/ドセタキセル、およびフルオロピリミジン（5-FU、カペシタビンまたはS-1）からなる化学療法レジメン±PD-1/PD-L1阻害剤治療後の疾患進行または不耐容；2) HER-2陽性患者の場合、抗HER-2薬治療後の疾患進行が必要、またはその治療への不耐容、または試験責任医師による抗HER-2治療不適格判定；3) Claudin 18.2発現患者の場合、抗Claudin 18.2薬治療後の疾患進行が必要、またはその治療への不耐容。

• 第I相用量探索試験の対象者は、評価可能病変を有すること；他の対象者（第I相の用量バックフィル段階および第II相を含む）は、RECIST v1.1に従って測定可能病変を有すること。
• Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）performance statusが0-1であること。
• 予想生存期間が3か月以上であること。
• 適切な臓器機能を有すること（検査前14日以内に輸血、血液成分、またはG-CSF支持の使用がないこと）
• 試験および追跡手順に従う意思と能力があること。
• 試験の性質を理解し、書面によるインフォームド・コンセントを自発的に署名できること。

除外基準:

• 地域または中央検査室で実施された遺伝子検査でALK陽性と判定された非小細胞肺がんの対象者。
• 対象者が、試験薬初回投与前14日以内、または薬剤の5半減期以内（いずれか長い方）に、いかなる試験薬または抗腫瘍剤（長い半減期を有する薬剤の場合、最終投与からの間隔が4週間以内；ニトロソウレアまたはマイトマイシンCなど遅発性毒性を有する化学療法の場合、過去6週間以内）を受けた場合。 対象者が、試験薬初回投与前14日以内に、抗腫瘍適応または明確な抗腫瘍効果を有するいかなる漢方薬または漢方製剤を使用した場合。
• 対象者が、試験薬初回投与前4週間以内に、いかなる大手術または放射線療法を受けた場合（緩和的局所放射線療法は、試験薬初回投与前少なくとも2週間以上前に実施された場合に許可される）。
• 非小細胞肺がんの対象者の場合、過去に2ラインを超える全身化学療法を受けたことが必要な場合；頭頸部扁平上皮がんおよび胃がん/胃食道接合部腺がんの対象者の場合、過去に3ラインを超える全身抗腫瘍治療（維持療法を除く）を受けたことが必要な場合。 術前/術後補助療法（化学療法または放射線化学療法）を受けた対象者の場合、治療中または治療中止後6か月以内に再発または転移が認められた場合、第一選択治療とみなされる。
• 過去にEGFR/c-Met二重特異性抗体またはADC薬剤を使用した場合。
• 試験薬初回投与前14日以内または試験期間中に、強力なCYP3A阻害剤または誘導剤の併用が必要な対象者。
• 試験薬初回投与前に、脱毛を除き、既往治療に関連する毒性がCTCAE 5.0基準のGrade 1以下に回復していない場合。
• 過去3年以内に他の悪性腫瘍を有した対象者、ただし基底細胞または扁平上皮皮膚がん、子宮頸部上皮内がん、または乳房上皮内がんなど明確に治癒したまたは局所的に治癒可能な悪性腫瘍は除く。
• コホート1：原発性中枢神経系悪性腫瘍、または髄膜転移の存在、または脊髄圧迫の存在、または脳出血のリスク、または症状性脳転移、または登録2週間前にステロイドおよび/または脱水による頭蓋内圧降下治療を必要とする不安定な脳転移を有する患者。

コホート2および3：既知の脳および/または髄膜転移、または原発性中枢神経系悪性腫瘍を有する患者は除外される。 神経症状を有する対象者は、脳転移を除外するために脳CT/MRIスキャンを受けること。

• 臨床的に有意な異常な心血管または脳血管疾患を有する対象者、以下に限定されない：試験薬初回投与前3か月以内に動脈血栓塞栓症、深部静脈血栓症、または肺塞栓症を有する対象者。 臨床的に有意でない非閉塞性カテーテル関連血栓は、除外基準を構成しないとみなされる。 他の静脈血栓症の既往歴を有する対象者は、試験薬初回投与前少なくとも4週間以上臨床的に安定していること。

試験薬初回投与前6か月以内に以下の病歴を有する対象者：心筋梗塞、不安定狭心症、脳血管障害、一過性脳虚血発作、一過性心筋虚血、冠動脈または末梢動脈バイパス移植術（冠動脈インターベンションを含む）、またはいかなる急性冠症候群。

スクリーニング期間中の安静時心電図の補正QT間隔（QTcF）に異常があり、5分以上の間隔で2回繰り返し測定され、3回の心電図検査の平均QTcFが：男性で≥450ミリ秒、女性で≥470ミリ秒であること。 試験薬初回投与前3か月以内に、完全左脚ブロック、第3度ブロック、第2度ブロック、PR間隔>250ミリ秒、二段脈、三段脈、早期興奮症候群、ST部分上昇、心房細動、心室細動など、リズム、伝導、安静時心電図形態における様々な臨床的に有意な異常。

試験責任医師により判断される制御不良の高血圧（収縮期血圧>180 mmHg、または拡張期血圧>100 mmHg）。

New York Heart Association（NYHA）クラスIII-IVのうっ血性心不全（付録2参照）または試験薬初回投与前6か月以内のうっ血性心不全による入院；左心室駆出率（LVEF）<50%。

心膜炎/臨床的に有意な心嚢液貯留。 拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、および心筋炎を含む心筋症を有する対象者。

他の臨床的に有意な心血管または脳血管疾患を有する対象者。

• 活動性B型肝炎（HBsAg陽性かつ血清HBV DNA定量結果≥検出下限（地域検査室基準による））を有する対象者；抗C型肝炎ウイルス抗体、抗HIV抗体、または抗梅毒トレポネーマ抗体陽性（抗ウイルス治療を完了し、HCV-RNAが定量下限未満を示す検査結果を有するHCV既往歴のある対象者は登録可能；梅毒力価試験陰性の対象者は登録可能）。
• 間質性肺疾患の既往歴、または現在の臨床的証拠を有する間質性肺疾患/肺炎（薬剤性間質性肺疾患/肺炎、放射線肺炎、または肺線維症に限定されない）を有する対象者。 スクリーニング中の画像検査により、疑わしい間質性肺炎/肺線維症または制御不良の安定した非感染性肺炎/肺炎症を除外できない患者は登録不可。
• 現在の重篤な疾患または医学的状態を有する対象者、以下に限定されない：制御不良または制御困難な活動性感染症、制御不良の胸水または腹水、不安定な結核、または他の臨床的に有意な肺、代謝、または精神障害。
• 活動性出血の徴候、活動性胃腸（GI）疾患、または胃腸（GI）穿孔のリスク、または試験薬の吸収、分布、代謝、または排泄を著しく妨げる他の疾患を有する胃がん/胃食道接合部腺がんの対象者。
• 肝性脳症、肝腎症候群、または≥Child-PughクラスB肝硬変を有する対象者。
• 治療開始7日前に血清妊娠検査陽性、妊娠中または授乳中の女性、および全治療期間中および治療完了後3か月間有効な避妊または妊娠計画を使用しない意思のある男性または女性対象者（避妊に関するガイドラインは付録3参照）。
• 試験薬MCLA-129またはエンサルチニブまたはタートラジン（エンサルチニブ100 mgカプセルに使用される色素）またはその他の成分または添加剤に対するアレルギー歴または疑わしいアレルギー症状を有する対象者
• 試験責任医師により、コンプライアンス不良、試験および/またはプロトコルに記載された追跡手順に従うことができないまたは従う意思がない、またはその他本試験への参加が不適格と判断される対象者。