Undersøgelse af MCLA-129 i kombination med ensartinib hos patienter med avancerede solide tumorer.

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal være i alderen 18-75 år (begge inklusive), uanset køn.
• Deltagerne skal have histologisk eller cytologisk bekræftede, lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer (herunder, men ikke begrænset til, ikke-småcellet lungekræft, spinocellulært karcinom i hoved og hals (primær lokalisation i mundhulen, orofarynx, hypofarynx eller larynx), mave-/gastroesophageal junction adenokarcinom, osv.), som ikke er egnet til kurativ behandling.
• Deltagerne skal have MET-amplifikation eller MET-overekspression bekræftet af tests udført af lokalt eller centralt laboratorium.[MET-amplifikation for Kohorte 1 og Kohorte 3 er defineret som: MET-kopital (CN) ≥ 5 ved næste-generations sekventering (NGS); eller MET-genkopital (GCN) ≥ 5 eller MET/CEP7 ≥ 2 ved fluorescens in situ hybridisering (FISH). MET-amplifikation for Kohorte 2 er defineret som: MET-kopital (CN) ≥ 3 ved næste-generations sekventering (NGS); eller MET-genkopital (GCN) ≥ 3 eller MET/CEP7 ≥ 2 ved fluorescens in situ hybridisering (FISH). MET-overekspression er defineret som 2+ eller 3+ farvning af ≥50% af tumorceller i tumorvævsprøver ved immunohistokemi (IHC).]
• Til fase I-studiet: Deltagerne skal opfylde følgende betingelser: med sygdomsprogression eller intolerans over for standardbehandling efter standardbehandling, eller evalueret af undersøgeren som uegnet til platin-baseret kemoterapi (standardbehandlingen for patientpopulationen indskrevet i hver kohorte kan henvise til den for fase II kohortestudiet).
• Til fase II-studiet er hver kohorte defineret som følger:

Kohorte 1: Patienter med lokalt fremskredent eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft med bekræftet MET-amplifikation eller MET-overekspression. Tidligere behandling skal opfylde følgende kriterier: 1) Hvis en tidligere test havde identificeret en EGFR-sensibiliserende mutation (exon 19-sletning eller exon 21 L858R-mutation), skal følgende krav være opfyldt: a) Sygdomsprogression efter behandling med en tredje-generation EGFR-TKI og platin-baseret kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hæmmer, eller intolerans over for sådan behandling, eller vurderet som uegnet til platin-baseret kemoterapi af undersøgeren; eller b) Sygdomsprogression efter første- eller anden-generation EGFR-TKI-behandling med T790M-mutation-negativ eller ukendt genmutationsstatus, efterfulgt af sygdomsprogression efter behandling med platin-baseret kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hæmmer, eller intolerans over for sådan behandling, eller vurderet som uegnet til platin-baseret kemoterapi af undersøgeren. 2) Hvis en tidligere test havde identificeret en EGFR ikke-sensibiliserende mutation eller MET exon 14-skipping-mutation, kræves sygdomsprogression efter behandling med de tilsvarende hæmmere og platin-baseret kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hæmmer, eller intolerans over for sådan behandling, eller vurderet som uegnet til platin-baseret kemoterapi af undersøgeren. 3) Hvis ingen andre drivergenændringer blev identificeret i tidligere tests, kræves sygdomsprogression efter behandling med platin-baseret kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hæmmer, eller intolerans over for sådan behandling, eller vurderet som uegnet til platin-baseret kemoterapi af undersøgeren.

Kohorte 2: Patienter med recidiverende eller metastatisk (R/M) spinocellulært karcinom i hoved og hals (primær lokalisation i mundhulen, orofarynx, hypofarynx eller larynx) med bekræftet MET-amplifikation eller MET-overekspression. Patienterne skal have oplevet sygdomsprogression eller intolerans efter tidligere behandling med platin-baseret kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hæmmer/EGFR-monoklonal antistofterapi.

Kohorte 3: Lokalt fremskredent eller metastatisk mavekræft/gastroesophageal junction adenokarcinom (herunder signetringcellekarcinom, mucinøst adenokarcinom, hepatoidt adenokarcinom) med påvist MET-amplifikation eller MET-overekspression. Tidligere behandling skal opfylde følgende kriterier: 1) Sygdomsprogression eller intolerans efter behandling med et kemoterapiregime bestående af platinpræparater (cisplatin eller oxaliplatin), paclitaxel/docetaxel og fluoropyrimidiner (5-FU, capecitabin eller S-1), med eller uden PD-1/PD-L1-hæmmer; 2) For patienter med HER-2-positivitet kræves sygdomsprogression efter behandling med anti-HER-2-agenter, eller intolerans over for sådan behandling, eller vurderet som uegnet til anti-HER-2-behandling af undersøgeren; 3) For patienter med Claudin 18.2-ekspression kræves sygdomsprogression efter behandling med anti-Claudin 18.2-agenter, eller intolerans over for sådan behandling.

• Deltagere i fase I dosisudforskningsstudiet skal have evaluerbare læsioner; andre deltagere (herunder dosis-tilbagefyldningsstadiet i fase I og fase II) skal have målelige læsioner ifølge RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status på 0-1.
• Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
• Have tilstrækkelig organfunktion (ingen blodtransfusion eller brug af blodkomponent eller G-CSF-støtte inden for 14 dage før testen)
• Villig og i stand til at følge forsøgets og opfølgningsprocedurerne.
• I stand til at forstå forsøgets natur og frivilligt underskrive det skriftlige informerede samtykke.

Eksklusionskriterier:

• Deltagere med ikke-småcellet lungekræft, der er testet positive for ALK i de genetiske tests udført af det lokale eller centrale laboratorium.
• Deltagerne har modtaget ethvert forsøgspræparat eller antikraeftmiddel (for lægemidler med lang halveringstid skal tidsintervallet siden sidste dosis være højst 4 uger; for kemoterapi med forsinket toksicitet, såsom nitrosoureaer eller mitomycin C, inden for de foregående 6 uger) inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet eller inden for 5 halveringstider af lægemidlet (afhængigt af hvad der er længst). Deltagerne har brugt ethvert traditionelt kinesisk medicin eller kinesiske urtepræparater med antikraeftindikationer eller definitiv antikraeffteffekt inden for 14 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltagere, der har gennemgået større kirurgi eller stråleterapi inden for 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet (palliativ lokal stråleterapi er tilladt, hvis den blev administreret mindst 2 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet).
• For deltagere med ikke-småcellet lungekræft kræves tidligere modtagelse af mere end to linjer systemisk kemoterapi; for deltagere med spinocellulært karcinom i hoved og hals og mavekræft/gastroesophageal junction adenokarcinom kræves tidligere modtagelse af mere end tre linjer systemisk antikraeftbehandling (undtagen vedligeholdelsesterapi). For deltagere, der har modtaget neoadjuvant/adjuvant terapi (kemoterapi eller radiokemoterapi), hvis recidiv eller metastase opstår under behandlingen eller inden for 6 måneder efter behandlingsophør, skal det betragtes som første-linje behandling.
• Tidligere brug af EGFR/c-Met bispecifikt antistof eller ADC-lægemidler.
• Deltagere, der kræver samtidig brug af stærke CYP3A-hæmmere eller induktorer inden for 14 dage før første administration af forsøgspræparatet eller under undersøgelsesperioden.
• Toksiciteter relateret til tidligere behandling er ikke aftaget til grad 1 eller derunder (CTCAE 5.0 kriterier) før første dosis af undersøgelseslægemidlet, undtagen hårtab.
• Deltagere, der har haft andre maligniteter inden for de seneste 3 år, undtagen maligniteter, der er klart helbredt eller lokalt helbredelige, såsom basal- eller spinocellulært hudkræft, carcinoma in situ i cervix, eller carcinoma in situ i brystet.
• Kohorte 1: Patienter med primær centralnervesystem malignitet, eller tilstedeværelse af meningeal metastaser, eller tilstedeværelse af rygmarvskompression, eller risiko for cerebral blødning, eller symptomatiske hjerne metastaser, eller ustabile hjerne metastaser, der kræver behandling med steroider og/eller dehidrering for at reducere intrakranielt tryk 2 uger før indskrivning.

Kohorte 2 og 3: Patienter med kendte hjerne- og/eller meningeal metastaser, eller primære centralnervesystem maligniteter er ekskluderet. Deltagere med neurologiske symptomer skal have en hjerne CT/MR-skanning for at udelukke hjerne metastaser.

• Deltagere med klinisk signifikant unormal kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sygdom, herunder, men ikke begrænset til: Deltagere med arteriel tromboembolisme, dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet. Klinisk insignifikante ikke-obstruerende kateter-relaterede klumper betragtes ikke som udgørende et eksklusionskriterium. Deltagere med en historie af anden venetrombose skal være klinisk stabile i mindst 4 uger før første dosis af undersøgelseslægemidlet.

Deltagere med en af følgende medicinske historier inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet: myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, cerebrovaskulært uheld, transitorisk iskæmisk anfald, transitorisk myokardieiskæmi, koronar eller perifer arteriel bypass grafting (herunder koronar intervention), eller ethvert akut koronart syndrom.

Med unormal EKG korrigeret QT-interval (QTcF) af EKG i hvile i screeningsperioden, med testen gentaget to gange med et interval på 5 minutter eller derover, og med gennemsnittet af QTcF af tre EKG-undersøgelser: ≥ 450 msek for mænd, og ≥ 470 msek for kvinder. Forskellige klinisk signifikante unormaliteter i rytme, ledning, hvile-EKG-morfologi inden for 3 måneder før første dosis af forsøgspræparatet, såsom komplet venstre bundgrenblok, tredjegrads blok, andengrads blok, PR-interval >250 msek, bigemini, trigemini, pre-ekscitationssyndrom, ST-segment elevation, atrieflimren, ventrikelflimren, osv.

Dårligt kontrolleret hypertension vurderet af undersøgerne (systolisk blodtryk > 180 mmHg, eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg).

New York Heart Association (NYHA) klasse III-IV kongestivt hjertesvigt (se bilag 2) eller indlæggelse for kongestivt hjertesvigt inden for 6 måneder før første dosis af forsøgspræparatet; venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) <50%.

Perikarditis/klinisk signifikant perikardieeffusion. Deltagere med kardiomyopati, herunder dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og myokarditis.

Deltagere med andre klinisk signifikante kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme.

• Deltagere med aktiv hepatitis B (HBsAg positiv og serum HBV DNA kvantitative resultater ≥ nedre detektionsgrænse (ifølge kriterier for lokalt laboratorium)); positiv for anti-hepatitis C virus antistof, anti-HIV antistof eller anti-treponema pallidum antistof (deltagere med en historie af HCV, der har gennemført antiviral behandling og har laboratorietestresultater, der viser HCV-RNA under den nedre kvantificeringsgrænse, er berettiget til indskrivning; og deltagere med negative syfilis titer tests er berettiget til indskrivning).
• Deltagere med en historie af interstitiel lungesygdom eller nuværende klinisk evidens for interstitiel lungesygdom/lungebetændelse, herunder, men ikke begrænset til, lægemiddel-induceret interstitiel lungesygdom/lungebetændelse, stråleinduceret lungebetændelse eller lungefibrose. Patienter, der ikke kan udelukke mistænkt interstitiel lungebetændelse/lungefibrose eller ustabil ikke-infektiøs lungebetændelse/lungeinflammation ved billeddannende undersøgelse under screening, er ikke berettiget til indskrivning.
• Deltagere med nuværende alvorlig sygdom eller medicinske tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret eller dårligt kontrolleret aktiv infektion, ukontrolleret pleural eller peritoneale effusion, ustabil tuberkulose eller andre klinisk signifikante pulmonale, metaboliske eller psykiatriske lidelser.
• Deltagere med mavekræft/gastroesophageal junction adenokarcinom med tegn på aktiv blødning, aktive gastrointestinale (GI) sygdomme, eller risiko for gastrointestinal (GI) perforation, eller andre sygdomme, der signifikant kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af forsøgspræparatet.
• Deltagere med hepatisk encephalopati, hepatorenalt syndrom eller ≥ Child-Pugh klasse B cirrose.
• Kvinder i den fertile alder med en positiv serum graviditetstest inden for 7 dage før behandlingsstart, gravide eller ammende kvinder, og mandlige eller kvindelige deltagere, der ikke er villige til at bruge effektiv prævention eller planlægge graviditet under hele behandlingsperioden og i 3 måneder efter behandlingsafslutning (se bilag 3 for retningslinjer om prævention).
• Deltagere med en historie af allergi eller mistænkte allergiske symptomer over for undersøgelseslægemidlet MCLA-129 eller ensartinib eller tartrazin (et farvestof brugt i ensartinib 100 mg kapsler) eller enhver anden komponent eller hjælpestof
• Deltagere vurderet af undersøgeren til at have dårlig compliance, manglende evne eller uvillighed til at overholde de undersøgelses- og/eller opfølgningsprocedurer, der er anført i protokollen, eller på anden måde uegnet til deltagelse i dette studie.