Исследование MCLA-129 в комбинации с энзартинибом у пациентов с распространенными солидными опухолями.

Критерии включения:

• Возраст пациентов должен составлять от 18 до 75 лет (включительно), независимо от пола.
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденные, местно-распространенные или метастатические солидные опухоли (включая, но не ограничиваясь, немелкоклеточным раком легкого, плоскоклеточным раком головы и шеи (первичная локализация: полость рта, ротоглотка, гортаноглотка или гортань), аденокарциномой желудка/гастроэзофагеального перехода и др.), не подлежащие радикальному лечению.
• Пациенты должны иметь амплификацию MET или сверхэкспрессию MET, подтвержденную тестами, проведенными местной или центральной лабораторией.[Амплификация MET для Когорты 1 и Когорты 3 определяется как: число копий MET (CN) ≥ 5 по данным секвенирования нового поколения (NGS); или число геномных копий MET (GCN) ≥ 5 или отношение MET/CEP7 ≥ 2 по данным флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Амплификация MET для Когорты 2 определяется как: число копий MET (CN) ≥ 3 по данным секвенирования нового поколения (NGS); или число геномных копий MET (GCN) ≥ 3 или отношение MET/CEP7 ≥ 2 по данным флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Сверхэкспрессия MET определяется как окрашивание 2+ или 3+ в ≥50% опухолевых клеток в образцах опухолевой ткани по данным иммуногистохимии (ИГХ).]
• Для исследования фазы I: пациенты должны соответствовать следующим условиям: наличие прогрессирования заболевания или непереносимости стандартного лечения после стандартной терапии, либо оценка исследователем как непригодных для платиносодержащей химиотерапии (стандартное лечение для популяции пациентов, включенных в каждую когорту, может быть взято из исследования когорты фазы II).
• Для исследования фазы II каждая когорта определяется следующим образом:

Когорта 1: Пациенты с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с подтвержденной амплификацией MET или сверхэкспрессией MET. Предыдущее лечение должно соответствовать следующим критериям: 1) Если в предыдущем тесте была выявлена EGFR-сенсибилизирующая мутация (делеция экзона 19 или мутация экзона 21 L858R), должны быть соблюдены следующие требования: a) Прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR-TKI третьего поколения и платиносодержащей химиотерапией ± ингибитором PD-1/PD-L1, или непереносимость такого лечения, либо признание исследователем непригодным для платиносодержащей химиотерапии; или b) Прогрессирование заболевания после лечения ингибитором EGFR-TKI первого или второго поколения с отрицательным статусом мутации T790M или неизвестным статусом генных мутаций, с последующим прогрессированием после лечения платиносодержащей химиотерапией ± ингибитором PD-1/PD-L1, или непереносимость такого лечения, либо признание исследователем непригодным для платиносодержащей химиотерапии. 2) Если в предыдущем тесте была выявлена EGFR-несенсибилизирующая мутация или мутация пропуска экзона 14 MET, требуется прогрессирование заболевания после лечения соответствующими ингибиторами и платиносодержащей химиотерапией ± ингибитором PD-1/PD-L1, или непереносимость такого лечения, либо признание исследователем непригодным для платиносодержащей химиотерапии. 3) Если в предыдущих тестах не были выявлены другие драйверные генетические изменения, требуется прогрессирование заболевания после лечения платиносодержащей химиотерапией ± ингибитором PD-1/PD-L1, или непереносимость такого лечения, либо признание исследователем непригодным для платиносодержащей химиотерапии.

Когорта 2: Пациенты с рецидивирующим или метастатическим (Р/М) плоскоклеточным раком головы и шеи (первичная локализация: полость рта, ротоглотка, гортаноглотка или гортань) с подтвержденной амплификацией MET или сверхэкспрессией MET. Пациенты должны иметь опыт прогрессирования заболевания или непереносимости после предыдущего лечения платиносодержащей химиотерапией ± ингибитором PD-1/PD-L1/терапией моноклональным антителом к EGFR.

Когорта 3: Местно-распространенный или метастатический рак желудка/аденокарцинома гастроэзофагеального перехода (включая перстневидноклеточную карциному, муцинозную аденокарциному, гепатоидную аденокарциному) с выявленной амплификацией MET или сверхэкспрессией MET. Предыдущее лечение должно соответствовать следующим критериям: 1) Прогрессирование заболевания или непереносимость после лечения режимом химиотерапии, состоящим из препаратов платины (цисплатин или оксалиплатин), паклитаксела/доцетаксела и фторпиримидинов (5-ФУ, капецитабин или S-1), с или без ингибитора PD-1/PD-L1; 2) Для пациентов с HER-2-положительностью требуется прогрессирование заболевания после лечения анти-HER-2 препаратами, или непереносимость такого лечения, либо признание исследователем непригодным для анти-HER-2 лечения; 3) Для пациентов с экспрессией Claudin 18.2 требуется прогрессирование заболевания после лечения анти-Claudin 18.2 препаратами, или непереносимость такого лечения.

• Пациенты в исследовании фазы I по изучению доз должны иметь оцениваемые очаги; другие пациенты (включая этап доза-наполнения в фазе I и фазу II) должны иметь измеримые очаги в соответствии с RECIST v1.1.
• Общее состояние по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
• Иметь адекватную функцию органов (без переливания крови или использования компонентов крови или поддержки G-CSF в течение 14 дней до тестирования).
• Готовы и способны следовать процедурам испытания и последующего наблюдения.
• Способны понять природу испытания и добровольно подписать письменную форму информированного согласия.

Критерии исключения:

• Пациенты с немелкоклеточным раком легкого, у которых в генетических тестах, проведенных местной или центральной лабораторией, был положительный результат на ALK.
• Пациенты получали любое исследуемое лекарственное средство или противоопухолевый агент (для препаратов с длительным периодом полувыведения интервал времени с момента последней дозы должен составлять не более 4 недель; для химиотерапии с отсроченной токсичностью, такой как нитрозомочевины или митомицин C, в течение предыдущих 6 недель) в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата или в течение 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше). Пациенты использовали любые традиционные китайские лекарства или китайские травяные препараты с противоопухолевыми показаниями или определенным противоопухолевым эффектом в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациенты, перенесшие любую крупную операцию или лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (паллиативная локальная лучевая терапия разрешена, если она была проведена не менее чем за 2 недели до первой дозы исследуемого препарата).
• Для пациентов с немелкоклеточным раком легкого требуется предшествующее получение более двух линий системной химиотерапии; для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи и раком желудка/аденокарциномой гастроэзофагеального перехода требуется предшествующее получение более трех линий системного противоопухолевого лечения (исключая поддерживающую терапию). Для пациентов, получавших неоадъювантную/адъювантную терапию (химиотерапию или химиолучевую терапию), если рецидив или метастазирование происходит во время лечения или в течение 6 месяцев после прекращения лечения, это должно рассматриваться как первая линия лечения.
• Предшествующее использование биспецифического антитела EGFR/c-Met или ADC-препаратов.
• Пациенты, которым требуется сопутствующее использование сильных ингибиторов или индукторов CYP3A в течение 14 дней до первого введения исследуемого препарата или в течение периода исследования.
• Токсичности, связанные с предыдущим лечением, не разрешились до степени 1 или ниже (критерии CTCAE 5.0) до первой дозы исследуемого препарата, за исключением алопеции.
• Пациенты, у которых были другие злокачественные новообразования в течение последних 3 лет, за исключением злокачественных новообразований, которые были явно излечены или являются локально излечимыми, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или карцинома in situ молочной железы.
• Когорта 1: Пациенты с первичной злокачественной опухолью центральной нервной системы, или наличием менингеальных метастазов, или наличием компрессии спинного мозга, или риском внутримозгового кровоизлияния, или симптомными метастазами в головной мозг, или нестабильными метастазами в головной мозг, требующими лечения стероидами и/или дегидратацией для снижения внутричерепного давления за 2 недели до включения.

Когорты 2 и 3: Пациенты с известными метастазами в головной мозг и/или мозговые оболочки, или первичными злокачественными опухолями центральной нервной системы исключаются. Пациенты с неврологическими симптомами должны пройти КТ/МРТ головного мозга для исключения метастазов в головной мозг.

• Пациенты с клинически значимыми аномалиями сердечно-сосудистой или цереброваскулярной системы, включая, но не ограничиваясь: Пациенты с артериальной тромбоэмболией, тромбозом глубоких вен или тромбоэмболией легочной артерии в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Клинически незначительные необструктивные сгустки, связанные с катетером, не считаются составляющими критерий исключения. Пациенты с анамнезом других венозных тромбозов должны быть клинически стабильны в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.

Пациенты с любым из следующих заболеваний в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, цереброваскулярный инсульт, транзиторная ишемическая атака, транзиторная ишемия миокарда, коронарное или периферическое артериальное шунтирование (включая коронарное вмешательство) или любой острый коронарный синдром.

Аномальный корригированный интервал QT (QTcF) на ЭКГ в покое в период скрининга, при повторном тестировании дважды с интервалом выше 5 минут, и со средним значением QTcF по трем исследованиям ЭКГ: ≥ 450 мс для мужчин и ≥ 470 мс для женщин. Различные клинически значимые аномалии ритма, проводимости, морфологии ЭКГ в покое в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата, такие как полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада третьей степени, блокада второй степени, интервал PR >250 мс, бигеминия, тригеминия, синдром предвозбуждения, элевация сегмента ST, фибрилляция предсердий, фибрилляция желудочков и др.

Плохо контролируемая гипертензия по оценке исследователей (систолическое артериальное давление > 180 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление > 100 мм рт. ст.).

Застойная сердечная недостаточность III-IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение 2) или госпитализация по поводу застойной сердечной недостаточности в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50%.

Перикардит/клинически значимый перикардиальный выпот. Пациенты с кардиомиопатией, включая дилатационную кардиомиопатию, гипертрофическую кардиомиопатию, рестриктивную кардиомиопатию и миокардит.

Пациенты с другими клинически значимыми сердечно-сосудистыми или цереброваскулярными заболеваниями.

• Пациенты с активным гепатитом B (HBsAg-положительные и количественные результаты ДНК HBV в сыворотке ≥ нижнего предела обнаружения (в соответствии с критериями местной лаборатории)); положительные на антитела к вирусу гепатита C, антитела к ВИЧ или антитела к бледной трепонеме (пациенты с анамнезом HCV, завершившие противовирусное лечение и имеющие результаты лабораторных тестов, показывающие HCV-PНК ниже нижнего предела количественного определения, имеют право на включение; и пациенты с отрицательными тестами на титр сифилиса имеют право на включение).
• Пациенты с анамнезом интерстициального заболевания легких или текущими клиническими признаками интерстициального заболевания легких/пневмонии, включая, но не ограничиваясь, лекарственно-индуцированным интерстициальным заболеванием легких/пневмонией, лучевым пневмонитом или легочным фиброзом. Пациенты, у которых нельзя исключить подозрение на интерстициальную пневмонию/легочный фиброз или неконтролируемую стабильную неинфекционную пневмонию/воспаление легких при визуализационном исследовании во время скрининга, не имеют права на включение.
• Пациенты с текущим тяжелым заболеванием или медицинскими состояниями, включая, но не ограничиваясь, неконтролируемыми или плохо контролируемыми активными инфекциями, неконтролируемым плевральным или перитонеальным выпотом, нестабильным туберкулезом или другими клинически значимыми легочными, метаболическими или психическими расстройствами.
• Пациенты с раком желудка/аденокарциномой гастроэзофагеального перехода с признаками активного кровотечения, активными желудочно-кишечными (ЖК) заболеваниями или риском желудочно-кишечной (ЖК) перфорации, или другими заболеваниями, которые могут существенно мешать всасыванию, распределению, метаболизму или выведению исследуемого препарата.
• Пациенты с печеночной энцефалопатией, гепаторенальным синдромом или циррозом печени ≥ класса B по Чайлд-Пью.
• Женщины детородного возраста с положительным тестом на беременность в сыворотке крови в течение 7 дней до начала лечения, беременные или кормящие женщины, а также мужчины или женщины, не желающие использовать эффективную контрацепцию или планировать беременность в течение всего периода лечения и в течение 3 месяцев после завершения лечения (см. Приложение 3 для руководства по контрацепции).
• Пациенты с анамнезом аллергии или подозрением на аллергические симптомы к исследуемому препарату MCLA-129 или энзартинибу или тартразину (красителю, используемому в капсулах энзартиниба 100 мг) или любому другому компоненту или вспомогательному веществу.
• Пациенты, которые, по мнению исследователя, имеют плохую приверженность, неспособность или нежелание придерживаться исследования и/или процедур последующего наблюдения, перечисленных в протоколе, или иным образом непригодны для участия в данном исследовании.