Étude du MCLA-129 en association avec l'ensartinib chez des patients atteints de tumeurs solides avancées.

Critères d'inclusion :

• Les sujets doivent être âgés de 18 à 75 ans (inclus), quel que soit leur sexe.
• Les sujets doivent présenter des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement (y compris, mais sans s'y limiter, le cancer du poumon non à petites cellules, le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (site primaire de la cavité buccale, de l'oropharynx, de l'hypopharynx ou du larynx), l'adénocarcinome gastrique/de la jonction gastro-œsophagienne, etc.) qui ne sont pas accessibles à un traitement curatif.
• Les sujets doivent présenter une amplification ou une surexpression de MET confirmée par les tests réalisés par le laboratoire local ou central.[L'amplification de MET pour la cohorte 1 et la cohorte 3 est définie comme : un nombre de copies (CN) de MET ≥ 5 par séquençage de nouvelle génération (NGS) ; ou un nombre de copies géniques (GCN) de MET ≥ 5 ou un rapport MET/CEP7 ≥ 2 par hybridation fluorescente in situ (FISH). L'amplification de MET pour la cohorte 2 est définie comme : un nombre de copies (CN) de MET ≥ 3 par séquençage de nouvelle génération (NGS) ; ou un nombre de copies géniques (GCN) de MET ≥ 3 ou un rapport MET/CEP7 ≥ 2 par hybridation fluorescente in situ (FISH). La surexpression de MET est définie comme une coloration 2+ ou 3+ dans ≥50 % des cellules tumorales dans les échantillons de tissu tumoral par immunohistochimie (IHC).]
• Pour l'étude de phase I : les sujets doivent répondre aux conditions suivantes : avec progression de la maladie ou intolérance au traitement standard après un traitement standard, ou évalués par l'investigateur comme inéligibles à une chimiothérapie à base de platine (le traitement standard pour la population de patients recrutée dans chaque cohorte peut se référer à celui de l'étude de cohorte de phase II).
• Pour l'étude de phase II, chaque cohorte est définie comme suit :

Cohorte 1 : Patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec amplification ou surexpression de MET confirmée. Le traitement antérieur doit répondre aux critères suivants : 1) Si un test antérieur avait identifié une mutation de sensibilisation à l'EGFR (délétion de l'exon 19 ou mutation L858R de l'exon 21), les exigences suivantes doivent être remplies : a) Progression de la maladie après traitement par un inhibiteur de l'EGFR de troisième génération et une chimiothérapie à base de platine ± inhibiteur de PD-1/PD-L1, ou intolérance à un tel traitement, ou jugé inadapté à une chimiothérapie à base de platine par l'investigateur ; ou b) Progression de la maladie après traitement par un inhibiteur de l'EGFR de première ou deuxième génération avec statut de mutation T790M négatif ou inconnu, suivie d'une progression après traitement par une chimiothérapie à base de platine ± inhibiteur de PD-1/PD-L1, ou intolérance à un tel traitement, ou jugé inadapté à une chimiothérapie à base de platine par l'investigateur. 2) Si un test antérieur avait identifié une mutation non sensibilisante à l'EGFR ou une mutation de saut d'exon 14 de MET, une progression de la maladie après traitement par les inhibiteurs correspondants et une chimiothérapie à base de platine ± inhibiteur de PD-1/PD-L1 est requise, ou une intolérance à un tel traitement, ou jugé inadapté à une chimiothérapie à base de platine par l'investigateur. 3) Si aucune autre altération génique motrice n'a été identifiée dans les tests antérieurs, une progression de la maladie après traitement par une chimiothérapie à base de platine ± inhibiteur de PD-1/PD-L1 est requise, ou une intolérance à un tel traitement, ou jugé inadapté à une chimiothérapie à base de platine par l'investigateur.

Cohorte 2 : Patients atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou récurrent ou métastatique (R/M) (site primaire dans la cavité buccale, l'oropharynx, l'hypopharynx ou le larynx) avec amplification ou surexpression de MET confirmée. Les patients doivent avoir présenté une progression de la maladie ou une intolérance après un traitement antérieur par chimiothérapie à base de platine ± inhibiteur de PD-1/PD-L1/thérapie par anticorps monoclonal anti-EGFR.

Cohorte 3 : Cancer gastrique localement avancé ou métastatique/adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne (y compris le carcinome à cellules en bague à chaton, l'adénocarcinome mucineux, l'adénocarcinome hépatotide) avec amplification ou surexpression de MET détectée. Le traitement antérieur doit répondre aux critères suivants : 1) Progression de la maladie ou intolérance après traitement par un régime de chimiothérapie composé d'agents à base de platine (cisplatine ou oxaliplatine), de paclitaxel/docetaxel et de fluoropyrimidines (5-FU, capécitabine ou S-1), avec ou sans inhibiteur de PD-1/PD-L1 ; 2) Pour les patients positifs pour HER-2, une progression de la maladie après traitement par des agents anti-HER-2 est requise, ou une intolérance à un tel traitement, ou jugé inadapté à un traitement anti-HER-2 par l'investigateur ; 3) Pour les patients avec expression de Claudin 18.2, une progression de la maladie après traitement par des agents anti-Claudin 18.2 est requise, ou une intolérance à un tel traitement.

• Les sujets de l'étude d'exploration de dose de phase I doivent présenter des lésions évaluables ; les autres sujets (y compris l'étape de remplissage de dose en phase I et phase II) doivent présenter des lésions mesurables selon RECIST v1.1.
• État général (performance status) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
• Espérance de vie ≥ 3 mois.
• Fonction organique adéquate (pas de transfusion sanguine ou utilisation de composants sanguins ou soutien par G-CSF dans les 14 jours précédant le test).
• Disposés et capables de suivre les procédures de l'essai et de suivi.
• Capables de comprendre la nature de l'essai et de signer volontairement le formulaire de consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion :

• Sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules ayant été testés positifs pour ALK dans les tests génétiques réalisés par le laboratoire local ou central.
• Les sujets ont reçu tout médicament expérimental ou agent antitumoral (pour les médicaments à demi-vie longue, l'intervalle depuis la dernière dose ne doit pas dépasser 4 semaines ; pour la chimiothérapie avec toxicité retardée, telle que les nitrosourées ou la mitomycine C, dans les 6 semaines précédentes) dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude ou dans les 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue). Les sujets ont utilisé toute médecine traditionnelle chinoise ou préparation à base de plantes chinoises avec des indications antitumorales ou des effets antitumoraux définis dans les 14 jours précédant la première dose du médicament de l'étude.
• Sujets ayant subi toute chirurgie majeure ou radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament de l'étude (une radiothérapie locale palliative est autorisée si elle a été administrée au moins 2 semaines avant la première dose du médicament de l'étude).
• Pour les sujets atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules, une réception antérieure de plus de deux lignes de chimiothérapie systémique est requise ; pour les sujets atteints d'un carcinome épidermoïde de la tête et du cou et d'un cancer gastrique/adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne, une réception antérieure de plus de trois lignes de traitement antitumoral systémique (à l'exclusion de la thérapie d'entretien) est requise. Pour les sujets ayant reçu un traitement néoadjuvant/adjuvant (chimiothérapie ou radiochimiothérapie), si une récidive ou des métastases surviennent pendant le traitement ou dans les 6 mois suivant l'arrêt du traitement, cela doit être considéré comme un traitement de première ligne.
• Utilisation antérieure d'anticorps bispécifiques EGFR/c-Met ou de médicaments ADC.
• Sujets nécessitant une utilisation concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A dans les 14 jours avant la première administration du médicament expérimental ou pendant la période de l'étude.
• Les toxicités liées au traitement antérieur ne se sont pas résolues au grade 1 ou en dessous (critères CTCAE 5.0) avant la première dose du médicament de l'étude, à l'exception de l'alopécie.
• Sujets ayant eu d'autres tumeurs malignes au cours des 3 dernières années, à l'exception des tumeurs malignes clairement guéries ou localement curables, telles que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou le carcinome in situ du sein.
• Cohorte 1 : Patients atteints d'une tumeur maligne primaire du système nerveux central, ou présence de métastases méningées, ou présence de compression médullaire, ou risque d'hémorragie cérébrale, ou métastases cérébrales symptomatiques, ou métastases cérébrales instables nécessitant un traitement par stéroïdes et/ou déshydratation pour réduire la pression intracrânienne 2 semaines avant l'inclusion.

Cohortes 2 et 3 : Les patients présentant des métastases cérébrales et/ou méningées connues, ou des tumeurs malignes primaires du système nerveux central sont exclus. Les sujets présentant des symptômes neurologiques doivent subir un scanner/IRM cérébral pour exclure les métastases cérébrales.

• Sujets présentant des maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires anormales cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter : Sujets ayant présenté une thromboembolie artérielle, une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 3 mois précédant la première dose du médicament de l'étude. Les caillots non obstructifs cliniquement insignifiants liés au cathéter ne sont pas considérés comme constituant un critère d'exclusion. Les sujets avec des antécédents d'autres thromboses veineuses doivent être cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose du médicament de l'étude.

Sujets avec l'un des antécédents médicaux suivants dans les 6 mois précédant la première dose du médicament de l'étude : infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, ischémie myocardique transitoire, pontage coronarien ou artériel périphérique (y compris intervention coronarienne), ou tout syndrome coronarien aigu.

Avec un intervalle QT corrigé anormal (QTcF) à l'ECG au repos pendant la période de dépistage, avec le test répété deux fois à un intervalle de 5 minutes ou plus, et avec la moyenne QTcF de trois examens ECG : ≥ 450 msec pour les hommes, et ≥ 470 msec pour les femmes. Diverses anomalies cliniquement significatives du rythme, de la conduction, de la morphologie de l'ECG au repos dans les 3 mois précédant la première dose du médicament expérimental, telles que bloc de branche gauche complet, bloc du troisième degré, bloc du deuxième degré, intervalle PR >250 msec, bigéminisme, trigéminisme, syndrome de pré-excitation, élévation du segment ST, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, etc.

Hypertension mal contrôlée jugée par les investigateurs (pression artérielle systolique > 180 mmHg, ou pression artérielle diastolique > 100 mmHg).

Insuffisance cardiaque congestive de classe III-IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir Annexe 2) ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive dans les 6 mois précédant la première dose du médicament expérimental ; fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50%.

Péricardite/épanchement péricardique cliniquement significatif. Sujets atteints de cardiomyopathie, y compris cardiomyopathie dilatée, cardiomyopathie hypertrophique, cardiomyopathie restrictive et myocardite.

Sujets présentant d'autres maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires cliniquement significatives.

• Sujets atteints d'hépatite B active (HBsAg positif et résultats quantitatifs de l'ADN du VHB ≥ la limite inférieure de détection (selon les critères du laboratoire local)) ; positifs pour les anticorps anti-virus de l'hépatite C, anti-VIH ou anti-tréponème pâle (les sujets avec des antécédents de VHC ayant terminé un traitement antiviral et présentant des résultats de laboratoire montrant un ARN du VHC en dessous de la limite inférieure de quantification sont éligibles à l'inclusion ; et les sujets avec des tests de titre de syphilis négatifs sont éligibles à l'inclusion).
• Sujets avec des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou preuves cliniques actuelles de maladie pulmonaire interstitielle/pneumonie, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie pulmonaire interstitielle/pneumonie induite par des médicaments, une pneumonie radique ou une fibrose pulmonaire. Les patients pour lesquels une pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire suspectée ou une pneumonie/pulmonite non infectieuse stable non contrôlée ne peut être exclue par examen d'imagerie pendant le dépistage ne sont pas éligibles à l'inclusion.
• Sujets présentant une maladie ou affection médicale grave actuelle, y compris, mais sans s'y limiter, des infections actives non contrôlées ou mal contrôlées, un épanchement pleural ou péritonéal non contrôlé, une tuberculose instable, ou d'autres troubles pulmonaires, métaboliques ou psychiatriques cliniquement significatifs.
• Sujets atteints d'un cancer gastrique/adénocarcinome de la jonction gastro-œsophagienne présentant des signes de saignement actif, des maladies gastro-intestinales (GI) actives, ou un risque de perforation gastro-intestinale (GI), ou d'autres maladies pouvant interférer de manière significative avec l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du médicament expérimental.
• Sujets atteints d'encéphalopathie hépatique, de syndrome hépatorénal ou de cirrhose ≥ classe B de Child-Pugh.
• Femmes en âge de procréer avec un test de grossesse sérique positif dans les 7 jours précédant le début du traitement, femmes enceintes ou allaitantes, et sujets masculins ou féminins ne souhaitant pas utiliser une contraception efficace ou planifier une grossesse pendant toute la durée du traitement et pendant 3 mois après l'achèvement du traitement (voir Annexe 3 pour les directives sur la contraception).
• Sujets avec des antécédents d'allergie ou des symptômes allergiques suspectés au médicament de l'étude MCLA-129 ou à l'ensartinib ou à la tartrazine (un colorant utilisé dans les gélules d'ensartinib 100 mg) ou à tout autre composant ou excipient.
• Sujets jugés par l'investigateur comme ayant une mauvaise observance, incapables ou ne souhaitant pas adhérer aux procédures d'étude et/ou de suivi énumérées dans le protocole, ou autrement inadaptés à la participation à cette étude.