Estudio de MCLA-129 en combinación con Ensartinib en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Los sujetos deben tener entre 18 y 75 años (ambos inclusive), independientemente del género.
• Los sujetos deben tener tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente (incluyendo, pero no limitado a, cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (sitio primario de cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe), adenocarcinoma gástrico/de la unión gastroesofágica, etc.) que no sean susceptibles de terapia curativa.
• Los sujetos deben tener amplificación de MET o sobreexpresión de MET confirmada por las pruebas realizadas por el laboratorio local o central.[La amplificación de MET para la Cohorte 1 y la Cohorte 3 se define como: número de copias (CN) de MET ≥ 5 mediante secuenciación de nueva generación (NGS); o número de copias génicas (GCN) de MET ≥ 5 o MET/CEP7 ≥ 2 mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). La amplificación de MET para la Cohorte 2 se define como: número de copias (CN) de MET ≥ 3 mediante secuenciación de nueva generación (NGS); o número de copias génicas (GCN) de MET ≥ 3 o MET/CEP7 ≥ 2 mediante hibridación fluorescente in situ (FISH). La sobreexpresión de MET se define como tinción 2+ o 3+ en ≥50% de las células tumorales en muestras de tejido tumoral mediante inmunohistoquímica (IHC).]
• Para el estudio de fase I: los sujetos deben cumplir las siguientes condiciones: con progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento estándar después del tratamiento estándar, o evaluados por el investigador como no elegibles para quimioterapia basada en platino (el tratamiento estándar para la población de pacientes inscritos en cada cohorte puede referirse al del estudio de cohorte de fase II).
• Para el estudio de fase II, cada cohorte se define de la siguiente manera:

Cohorte 1: Pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con amplificación de MET o sobreexpresión de MET confirmada. El tratamiento previo debe cumplir los siguientes criterios: 1) Si una prueba previa había identificado una mutación sensibilizadora de EGFR (deleción del exón 19 o mutación L858R del exón 21), se deben cumplir los siguientes requisitos: a) Progresión de la enfermedad después del tratamiento con un EGFR-TKI de tercera generación y quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para quimioterapia basada en platino por el investigador; o b) Progresión de la enfermedad después del tratamiento con EGFR-TKI de primera o segunda generación con estado de mutación génica T790M negativo o desconocido, seguida de progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para quimioterapia basada en platino por el investigador. 2) Si una prueba previa había identificado una mutación no sensibilizadora de EGFR o una mutación de salto del exón 14 de MET, se requiere progresión de la enfermedad después del tratamiento con los inhibidores correspondientes y quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para quimioterapia basada en platino por el investigador. 3) Si no se identificaron otras alteraciones génicas conductoras en pruebas previas, se requiere progresión de la enfermedad después del tratamiento con quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para quimioterapia basada en platino por el investigador.

Cohorte 2: Pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello recurrente o metastásico (R/M) (sitio primario en la cavidad oral, orofaringe, hipofaringe o laringe) con amplificación de MET o sobreexpresión de MET confirmada. Los pacientes deben haber experimentado progresión de la enfermedad o intolerancia después del tratamiento previo de quimioterapia basada en platino ± inhibidor de PD-1/PD-L1/terapia con anticuerpo monoclonal anti-EGFR.

Cohorte 3: Cáncer gástrico localmente avanzado o metastásico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica (incluyendo carcinoma de células en anillo de sello, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma hepatoides) con amplificación de MET o sobreexpresión de MET detectada. El tratamiento previo debe cumplir los siguientes criterios: 1) Progresión de la enfermedad o intolerancia después del tratamiento con un régimen de quimioterapia que consiste en agentes de platino (cisplatino u oxaliplatino), paclitaxel/docetaxel y fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina o S-1), con o sin inhibidor de PD-1/PD-L1; 2) Para pacientes con positividad para HER-2, se requiere progresión de la enfermedad después del tratamiento con agentes anti-HER-2, o intolerancia a dicho tratamiento, o considerado no apto para tratamiento anti-HER-2 por el investigador; 3) Para pacientes con expresión de Claudina 18.2, se requiere progresión de la enfermedad después del tratamiento con agentes anti-Claudina 18.2, o intolerancia a dicho tratamiento.

• Los sujetos en el estudio de exploración de dosis de fase I deben tener lesiones evaluables; otros sujetos (incluyendo la etapa de relleno de dosis en fase I y fase II) deben tener lesiones medibles según RECIST v1.1.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Supervivencia esperada ≥ 3 meses.
• Tener función orgánica adecuada (sin transfusión de sangre o uso de componente sanguíneo o soporte con G-CSF dentro de los 14 días antes de la prueba)
• Dispuestos y capaces de seguir el ensayo y los procedimientos de seguimiento.
• Capaces de comprender la naturaleza del ensayo y firmar voluntariamente el formulario de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas que hayan dado positivo para ALK en las pruebas genéticas realizadas por el laboratorio local o central.
• Los sujetos han recibido cualquier fármaco en investigación o agente antitumoral (para fármacos con una vida media larga, el intervalo de tiempo desde la última dosis no debe ser superior a 4 semanas; para quimioterapia con toxicidad retardada, como nitrosoureas o mitomicina C, dentro de las 6 semanas anteriores) dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco de estudio o dentro de 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo). Los sujetos han usado cualquier medicina tradicional china o preparados de hierbas chinas con indicaciones antitumorales o efectos antitumorales definitivos dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco de estudio.
• Sujetos que se hayan sometido a cualquier cirugía mayor o radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco de estudio (se permite radioterapia local paliativa si se administró al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco de estudio).
• Para sujetos con cáncer de pulmón de células no pequeñas, se requiere haber recibido previamente más de dos líneas de quimioterapia sistémica; para sujetos con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello y cáncer gástrico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, se requiere haber recibido previamente más de tres líneas de tratamiento antitumoral sistémico (excluyendo terapia de mantenimiento). Para sujetos que han recibido terapia neoadyuvante/adyuvante (quimioterapia o radioquimioterapia), si ocurre recurrencia o metástasis durante el tratamiento o dentro de los 6 meses después de la interrupción del tratamiento, debe considerarse como tratamiento de primera línea.
• Uso previo de anticuerpo biespecífico EGFR/c-Met o fármacos ADC.
• Sujetos que requieran uso concomitante de inhibidores o inductores fuertes de CYP3A dentro de los 14 días antes de la primera administración del fármaco en investigación o durante el período de estudio.
• Las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo no se han resuelto a Grado 1 o inferior (criterios CTCAE 5.0) antes de la primera dosis del fármaco de estudio, excepto alopecia.
• Sujetos que han tenido otras neoplasias malignas en los últimos 3 años, excepto neoplasias malignas que se hayan curado claramente o sean localmente curables, como cáncer de piel de células basales o escamosas, carcinoma in situ de cuello uterino o carcinoma in situ de mama.
• Cohorte 1: Pacientes con neoplasia maligna primaria del sistema nervioso central, o presencia de metástasis meníngeas, o presencia de compresión medular, o riesgo de hemorragia cerebral, o metástasis cerebrales sintomáticas, o metástasis cerebrales inestables que requieran tratamiento con esteroides y/o deshidratación para reducir la presión intracraneal 2 semanas antes de la inscripción.

Cohortes 2 y 3: Se excluyen pacientes con metástasis cerebrales y/o meníngeas conocidas, o neoplasias malignas primarias del sistema nervioso central. Los sujetos con síntomas neurológicos deberán someterse a una tomografía computarizada/resonancia magnética cerebral para excluir metástasis cerebrales.

• Sujetos con enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares anormales clínicamente significativas, incluyendo pero no limitado a: Sujetos con tromboembolismo arterial, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco de estudio. Los coágulos no obstructivos clínicamente insignificantes relacionados con catéter no se consideran un criterio de exclusión. Los sujetos con antecedentes de otras trombosis venosas deben estar clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco de estudio.

Sujetos con cualquiera de los siguientes antecedentes médicos dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco de estudio: infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, isquemia miocárdica transitoria, bypass de arteria coronaria o periférica (incluyendo intervención coronaria), o cualquier síndrome coronario agudo.

Con intervalo QT corregido (QTcF) anormal del ECG en reposo en el período de selección, con la prueba repetida dos veces con un intervalo superior a 5 minutos, y con el QTcF promedio de tres exámenes de ECG: ≥ 450 mseg para hombres, y ≥ 470 mseg para mujeres. Varias anomalías clínicamente significativas en el ritmo, conducción, morfología del ECG en reposo dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del fármaco en investigación, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo de tercer grado, bloqueo de segundo grado, intervalo PR >250 mseg, bigeminismo, trigeminismo, síndrome de preexcitación, elevación del segmento ST, fibrilación auricular, fibrilación ventricular, etc.

Hipertensión mal controlada según el criterio de los investigadores (presión arterial sistólica > 180 mmHg, o presión arterial diastólica > 100 mmHg).

Insuficiencia cardíaca congestiva de la Clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA) (ver Apéndice 2) u hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco en investigación; fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%.

Pericarditis/derrame pericárdico clínicamente significativo. Sujetos con miocardiopatía, incluyendo miocardiopatía dilatada, miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía restrictiva y miocarditis.

Sujetos con otras enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares clínicamente significativas.

• Sujetos con hepatitis B activa (HBsAg positivo y resultados cuantitativos de ADN del VHB en suero ≥ el límite inferior de detección (según criterios del laboratorio local)); positivo para anticuerpo contra el virus de la hepatitis C, anticuerpo anti-VIH o anticuerpo antitreponema pálido (los sujetos con antecedentes de VHC que hayan completado el tratamiento antiviral y tengan resultados de laboratorio que muestren ARN del VHC por debajo del límite inferior de cuantificación son elegibles para la inscripción; y los sujetos con pruebas de título de sífilis negativas son elegibles para la inscripción).
• Sujetos con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o evidencia clínica actual de enfermedad pulmonar intersticial/neumonía, incluyendo pero no limitado a enfermedad pulmonar intersticial/neumonía inducida por fármacos, neumonitis por radiación o fibrosis pulmonar. Los pacientes que no puedan excluir neumonía intersticial/fibrosis pulmonar sospechosa o neumonía/inflamación pulmonar no infecciosa estable no controlada mediante examen de imágenes durante la selección no son elegibles para la inscripción.
• Sujetos con enfermedad o afección médica grave actual, incluyendo pero no limitado a infecciones activas no controladas o mal controladas, derrame pleural o peritoneal no controlado, tuberculosis inestable u otros trastornos pulmonares, metabólicos o psiquiátricos clínicamente significativos.
• Sujetos con cáncer gástrico/adenocarcinoma de la unión gastroesofágica con signos de sangrado activo, enfermedades gastrointestinales (GI) activas, o riesgo de perforación gastrointestinal (GI), u otras enfermedades que puedan interferir significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco en investigación.
• Sujetos con encefalopatía hepática, síndrome hepatorrenal, o cirrosis ≥ clase B de Child-Pugh.
• Mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo en suero positiva dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento, mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos masculinos o femeninos no dispuestos a usar anticoncepción efectiva o planificar un embarazo durante todo el período de tratamiento y durante 3 meses después de la finalización del tratamiento (ver Apéndice 3 para pautas sobre anticoncepción).
• Sujetos con antecedentes de alergia o síntomas sospechosos de alergia al fármaco de estudio MCLA-129 o ensartinib o tartrazina (un colorante utilizado en cápsulas de ensartinib de 100 mg) o cualquier otro componente o excipiente
• Sujetos considerados por el investigador con mala adherencia, incapacidad o falta de voluntad para adherirse al estudio y/o los procedimientos de seguimiento enumerados en el protocolo, o de otra manera no aptos para participar en este estudio.