MCLA-129:n ja ensartiniibin yhdistelmän tutkimus potilailla, joilla on edenneet kiinteät kasvaimet.

Ottamiskriteerit:

• Potilaiden on oltava 18–75-vuotiaita (molemmat rajat mukaan lukien) sukupuolesta riippumatta.
• Potilailla on oltava histologisesti tai sytologisesti vahvistettu, paikallisesti edistynyt tai etäpesäkeellinen kiinteä kasvain (ml. mutta ei rajoittuen pienisoluiseen keuhkosyöpään, pään ja kaulan alueen suun ontelon, nielun, kurkunpään tai äänihuulten alkuperäispaikasta lähtöisin olevaan levyepiteelisoluiseen karsinoomaan, mahalaukun/maha-ruokatorvi-liitoksen adenokarsinoomaan jne.), joka ei sovellu parantavaan hoitoon.
• Potilailla on oltava MET-amplifikaatio tai MET-yli-ilmentymä, kuten paikallisen tai keskuslaboratorion suorittamien testien perusteella on vahvistettu.[MET-amplifikaatio kohortissa 1 ja kohortissa 3 määritellään seuraavasti: MET-kopioluku (CN) ≥ 5 seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS); tai MET-geenikopioluku (GCN) ≥ 5 tai MET/CEP7 ≥ 2 fluoresenssi-in-situ-hybridisaatiolla (FISH). MET-amplifikaatio kohortissa 2 määritellään seuraavasti: MET-kopioluku (CN) ≥ 3 seuraavan sukupolven sekvensoinnilla (NGS); tai MET-geenikopioluku (GCN) ≥ 3 tai MET/CEP7 ≥ 2 fluoresenssi-in-situ-hybridisaatiolla (FISH). MET-yli-ilmentymä määritellään immunohistokemiallisessa (IHC) värjäyksessä 2+ tai 3+ värjäytyneeksi ≥50 % kasvainsoluista kasvainkudosnäytteissä.]
• Vaiheen I tutkimuksessa: potilaiden on täytettävä seuraavat ehdot: sairauden eteneminen tai sietämättömyys standardihoidon jälkeen standardihoidon jälkeen, tai tutkijan arvioimana kelpaamattomuus platinalääkkeisiin perustuvaan kemoterapiaan (kunkin kohortin rekrytoitujen potilasjoukon standardihoidon voi viitata vaiheen II kohorttitutkimukseen).
• Vaiheen II tutkimuksessa jokainen kohortti määritellään seuraavasti:

Kohortti 1: Paikallisesti edistyneen tai etäpesäkeellisen pienisoluisen keuhkosyövän potilaat, joilla on vahvistettu MET-amplifikaatio tai MET-yli-ilmentymä. Aiemman hoidon on täytettävä seuraavat kriteerit: 1) Jos aiemmassa testissä on tunnistettu EGFR-herkistävä mutaatio (eksonin 19 poisto tai eksonin 21 L858R-mutaatio), seuraavat vaatimukset on täytettävä: a) Sairauden eteneminen kolmannen sukupolven EGFR-TKI:n ja platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapian ± PD-1/PD-L1-estäjän hoidon jälkeen, tai sietämättömyys tällaiseen hoitoon, tai tutkijan arvioimana kelpaamattomuus platinalääkkeisiin perustuvaan kemoterapiaan; tai b) Sairauden eteneminen ensimmäisen tai toisen sukupolven EGFR-TKI-hoidon jälkeen T790M-mutaation negatiivisella tai tuntemattomalla geenimutaatiotilalla, jota seuraa sairauden eteneminen platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapian ± PD-1/PD-L1-estäjän hoidon jälkeen, tai sietämättömyys tällaiseen hoitoon, tai tutkijan arvioimana kelpaamattomuus platinalääkkeisiin perustuvaan kemoterapiaan. 2) Jos aiemmassa testissä on tunnistettu EGFR-ei-herkistävä mutaatio tai MET-eksonin 14 hypistysmutaatio, vaaditaan sairauden eteneminen vastaavien estäjien ja platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapian ± PD-1/PD-L1-estäjän hoidon jälkeen, tai sietämättömyys tällaiseen hoitoon, tai tutkijan arvioimana kelpaamattomuus platinalääkkeisiin perustuvaan kemoterapiaan. 3) Jos aiemmissa testeissä ei ole tunnistettu muita kuljettajageenimuutoksia, vaaditaan sairauden eteneminen platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapian ± PD-1/PD-L1-estäjän hoidon jälkeen, tai sietämättömyys tällaiseen hoitoon, tai tutkijan arvioimana kelpaamattomuus platinalääkkeisiin perustuvaan kemoterapiaan.

Kohortti 2: Toistuvan tai etäpesäkeellisen (R/M) pään ja kaulan alueen suun ontelon, nielun, kurkunpään tai äänihuulten alkuperäispaikasta lähtöisin olevan levyepiteelisoluisen karsinooman potilaat, joilla on vahvistettu MET-amplifikaatio tai MET-yli-ilmentymä. Potilaiden on kokenut sairauden etenemisen tai sietämättömyyden aiemman platinalääkkeisiin perustuvan kemoterapian ± PD-1/PD-L1-estäjän/EGFR-monoklonaalisen vasta-ainehoidon jälkeen.

Kohortti 3: Paikallisesti edistynyt tai etäpesäkeellinen mahasyöpä/maha-ruokatorvi-liitoksen adenokarsinooma (ml. sinettisoluinen karsinooma, limakarsinooma, hepatoidinen adenokarsinooma), jossa on havaittu MET-amplifikaatio tai MET-yli-ilmentymä. Aiemman hoidon on täytettävä seuraavat kriteerit: 1) Sairauden eteneminen tai sietämättömyys platinalääkkeisiin (sisplatiini tai oksaliplatiini), paksitakseliin/doksetakseliin ja fluoropyrimidiineihin (5-FU, kapesitabiini tai S-1) perustuvan kemoterapiaryhmän hoidon jälkeen, ilman tai PD-1/PD-L1-estäjällä; 2) HER-2-positiivisilla potilailla vaaditaan sairauden eteneminen anti-HER-2-lääkkeiden hoidon jälkeen, tai sietämättömyys tällaiseen hoitoon, tai tutkijan arvioimana kelpaamattomuus anti-HER-2-hoitoon; 3) Claudin 18.2-ilmentymäisillä potilailla vaaditaan sairauden eteneminen anti-Claudin 18.2-lääkkeiden hoidon jälkeen, tai sietämättömyys tällaiseen hoitoon.

• Vaiheen I annosetsintätutkimuksen potilailla on oltava arvioitavia muutoksia; muilla potilailla (ml. vaiheen I annostäydennysvaihe ja vaihe II) on oltava mitattavia muutoksia RECIST v1.1:n mukaisesti.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokka 0–1.
• Odotettu elinaika ≥ 3 kuukautta.
• Riittävä elinjärjestelmien toiminta (ei verensiirtoa tai verikomponenttien tai G-CSF-tukea 14 päivän sisällä ennen testausta).
• Halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimuksen ja seurantamenettelyjä.
• Kykenevä ymmärtämään tutkimuksen luonteen ja allekirjoittamaan vapaaehtoisesti kirjallisen tiedonsaannin suostumuslomakkeen.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on pienisoluinen keuhkosyöpä ja joilla on paikallisen tai keskuslaboratorion suorittamissa geneettisissä testeissä havaittu ALK-positiivisuus.
• Potilaat ovat saaneet mitä tahansa tutkittavaa lääkettä tai kasvainvastaisia lääkkeitä (pitkän puoliintumisajan lääkkeiden kohdalla viimeisestä annoksesta on kulunut enintään 4 viikkoa; viivästyneen myrkyllisyyden kemoterapian, kuten nitrosourea- tai mitomysiini C-hoidon, kohdalla edellisen 6 viikon sisällä) 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta tai lääkkeen 5 puoliintumisajan sisällä (kumpi on pidempi). Potilaat ovat käyttäneet mitä tahansa perinteisiä kiinalaisia lääkkeitä tai kiinalaisia yrttivalmisteita, joilla on kasvainvastaisia indikaatioita tai selkeitä kasvainvastaisia vaikutuksia, 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.
• Potilaat, joille on tehty mitä tahansa suurta leikkausta tai sädehoitoa 4 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta (palliatiivinen paikallinen sädehoito on sallittu, jos se on annettu vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta).
• Pienisoluisen keuhkosyövän potilaiden on saanut enintään kaksi linjaa systemaattista kemoterapiaa; pään ja kaulan alueen levyepiteelisoluisen karsinooman ja mahalaukun/maha-ruokatorvi-liitoksen adenokarsinooman potilaiden on saanut enintään kolme linjaa systemaattista kasvainvastaisia hoitoja (ylläpitohoitoa lukuun ottamatta). Potilaille, jotka ovat saaneet neoadjuvanttia/adjuvanttihoidon (kemoterapiaa tai sädekemoterapiaa), jos toistumista tai etäpesäkkeitä ilmenee hoidon aikana tai 6 kuukauden sisällä hoidon lopettamisen jälkeen, sitä pidetään ensimmäisenä linjana.
• Aiempi EGFR/c-Met-kaksispesifisen vasta-aineen tai ADC-lääkkeiden käyttö.
• Potilaat, jotka vaativat voimakkaiden CYP3A-estäjien tai -induktoreiden samanaikaista käyttöä 14 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annostelua tai tutkimusjakson aikana.
• Aiempaan hoitoon liittyvät myrkyllisyydet eivät ole palautuneet asteeseen 1 tai alemmaksi (CTCAE 5.0 -kriteerit) ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta kaljuuntumista.
• Potilaat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia viimeisen 3 vuoden aikana, paitsi selvästi parantuneita tai paikallisesti parannettavissa olevia pahanlaatuisia kasvaimia, kuten basalikarvasolu- tai levyepiteelisoluinen ihosyöpä, kohdunkaulan paikallissyöpä tai rinnan paikallissyöpä.
• Kohortti 1: Potilaat, joilla on primaarinen keskushermoston pahanlaatuinen kasvain, tai aivokalvon metastaseja, tai selkäydinpuristus, tai aivoverenvuodon riski, tai oireilevat aivometastasit, tai epävakaat aivometastasit, jotka vaativat steroidien ja/tai nestehukan käyttöä kallonpaineen alentamiseksi 2 viikkoa ennen osallistumista.

Kohortit 2 ja 3: Potilaat, joilla on tiedossa olevat aivo- ja/tai aivokalvometastasit, tai primaariset keskushermoston pahanlaatuiset kasvaimet, suljetaan pois. Potilailla, joilla on neurologisia oireita, on suoritettava aivojen CT/MRI-kuvaus aivometastaasien poissulkemiseksi.

• Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä poikkeavia sydän- tai verenkiertoelimistön sairauksia, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: Potilaat, joilla on valtimotromboembolia, syvän laskimotromboosia tai keuhkoemboliaa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta. Kliinisesti merkityksettömät ei-estäviä katetereihin liittyviä hyytymää ei pidetä poissulkemiskriteerinä. Potilaat, joilla on muiden laskimotromboosien historia, on oltava kliinisesti vakaana vähintään 4 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta.

Potilaat, joilla on mitä tahansa seuraavista sairaushistoriasta 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta: sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, aivohalvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, ohimenevä sydänisemia, sepel- tai ääreisvaltimon ohitusleikkaus (ml. sepelvaltimon interventio) tai mikä tahansa akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä.

Poikkeava lepo-EKG:n korjattu QT-väli (QTcF) seulontajaksolla, testi toistettu kahdesti vähintään 5 minuutin välein, ja kolmen EKG-tutkimuksen keskimääräinen QTcF: ≥ 450 ms miehillä ja ≥ 470 ms naisilla. Erilaisia kliinisesti merkittäviä poikkeavuuksia rytmissä, johtumisessa, lepo-EKG:n muodossa 3 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, kolmannen asteen johtumishäiriö, toisen asteen johtumishäiriö, PR-väli > 250 ms, bigemini, trigemini, esiärsytysoireyhtymä, ST-segmentin kohouma, eteisvärinä, kammiovärinä jne.

Tutkijan arvioimana huonosti hallittu verenpaine (systolinen verenpaine > 180 mmHg tai diastolinen verenpaine > 100 mmHg).

New York Heart Association (NYHA) luokan III–IV sydämen vajaatoiminta (katso liite 2) tai sairaalahoito sydämen vajaatoiminnan vuoksi 6 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta; vasemman kammion poiskulutostehokkuus (LVEF) < 50 %.

Perikardiitti/kliinisesti merkittävä perikardiaalinen neste. Potilaat, joilla on kardiomyopatia, mukaan lukien dilatoiva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, restriktiivinen kardiomyopatia ja myokardiitti.

Potilaat, joilla on muita kliinisesti merkittäviä sydän- tai verenkiertoelimistön sairauksia.

• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B (HBsAg-positiivinen ja seerumin HBV-DNA-kvantitatiiviset tulokset ≥ havaitsemisraja (paikallisen laboratorion kriteerien mukaan)); positiivinen hepatiitti C -viruksen vasta-aineelle, anti-HIV-vasta-aineelle tai anti-treponema pallidum -vasta-aineelle (potilaat, joilla on HCV-historia ja jotka ovat suorittaneet antiviraalisen hoidon ja joilla on laboratoriotestitulokset, joissa HCV-RNA on alle kvantifiointirajan, ovat kelvollisia osallistumaan; ja potilaat, joilla on negatiiviset syfilistitratiotestit, ovat kelvollisia osallistumaan).
• Potilaat, joilla on interstitiaalisen keuhkosairauden historia tai nykyinen kliininen todiste interstitiaalisesta keuhkosairaudesta/keuhkokuumeesta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen lääkkeistä aiheutuneeseen interstitiaaliseen keuhkosairauteen/keuhkokuumeeseen, sädepneumoniittiin tai keuhkokuituumaan. Potilaat, joilla ei voida seulontajaksolla kuvantamistutkimuksella poissulkea epäiltyä interstitiaalista keuhkokuumeita/keuhkokuituumaa tai hallitsematonta vakaita ei-infektiöisiä keuhkokuumeita/keuhkotulehduksia, eivät ole kelvollisia osallistumaan.
• Potilaat, joilla on nykyinen vakava sairaus tai lääketieteellinen tila, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hallitsemattomiin tai huonosti hallittuihin aktiivisiin infektioihin, hallitsemattomiin pleura- tai peritoneaalisiin nesteisiin, epävakaan tuberkuloosiin tai muihin kliinisesti merkittäviin keuhko-, aineenvaihdunta- tai mielenterveyden häiriöihin.
• Potilaat, joilla on mahalaukun/maha-ruokatorvi-liitoksen adenokarsinooma ja joilla on aktiivisen verenvuodon merkit, aktiiviset ruoansulatuskanavan sairaudet tai ruoansulatuskanavan perforaation riski tai muut sairaudet, jotka voivat merkittävästi häiritä tutkimuslääkkeen imeytymistä, jakautumista, aineenvaihduntaa tai eritystä.
• Potilaat, joilla on maksa-aivo-oireyhtymä, maksa-munuaissyndrooma tai ≥ Child-Pugh luokan B maksakirroosi.
• Hedelmällisiä naisia, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista, raskaana olevat tai imettävät naiset sekä miehet tai naiset, jotka eivät halua käyttää tehokasta ehkäisyä tai suunnitella raskautta koko hoitojakson ajan ja 3 kuukautta hoidon päätyttyä (katso liite 3 ehkäisyn ohjeista).
• Potilaat, joilla on allergiahistoria tai epäiltyjä allergisia oireita tutkimuslääkkeelle MCLA-129 tai ensartiniibille tai tartrasiinille (väriaine, jota käytetään ensartiniibi 100 mg kapseleissa) tai mille tahansa muulle komponentille tai apuaineelle.
• Potilaat, jotka tutkijan arvioimana ovat huonosti noudattavia, eivät kykene tai eivät halua noudattaa tutkimusmenettelyjä ja/tai seurantamenettelyjä, jotka on lueteltu tutkimussuunnitelmassa, tai muuten sopimattomia osallistumaan tähän tutkimukseen.