Studie av MCLA-129 i kombinasjon med ensartinib hos pasienter med avanserte solide tumorer.

Inklusjonskriterier:

• Deltakere bør være i alderen 18–75 år (begge inkludert), uavhengig av kjønn.
• Deltakere må ha histologisk eller cytologisk bekreftede, lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster (inkludert, men ikke begrenset til, ikke-småcellet lungekreft, planocellulært karsinom i hode-halsregionen (primært i munnhulen, orofarynx, hypofarynx eller larynx), mage-/gastroøsofageal overgangsadenokarsinom, etc.) som ikke er egnet for kurativ behandling.
• Deltakere må ha MET-amplifikasjon eller MET-overuttrykk bekreftet av tester utført av lokal eller sentral laboratorium.[MET-amplifikasjon for Kohort 1 og Kohort 3 er definert som: MET-kopital (CN) ≥ 5 ved neste-generasjonssekvensering (NGS); eller MET-genkopital (GCN) ≥ 5 eller MET/CEP7 ≥ 2 ved fluorescens in situ-hybridisering (FISH). MET-amplifikasjon for Kohort 2 er definert som: MET-kopital (CN) ≥ 3 ved neste-generasjonssekvensering (NGS); eller MET-genkopital (GCN) ≥ 3 eller MET/CEP7 ≥ 2 ved fluorescens in situ-hybridisering (FISH). MET-overuttrykk er definert som 2+ eller 3+ farging av ≥50 % av svulstcellene i svulstvevsprøver ved immunhistokjemi (IHC).]
• For fase I-studien: deltakere må oppfylle følgende betingelser: med sykdomsprogresjon eller intoleranse for standardbehandling etter standardbehandling, eller vurdert av forskeren som uegnet for platina-basert kjemoterapi (standardbehandlingen for pasientpopulasjonen i hver kohort kan refereres til den for fase II kohortstudien).
• For fase II-studien er hver kohort definert som følger:

Kohort 1: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft med bekreftet MET-amplifikasjon eller MET-overuttrykk. Tidligere behandling bør oppfylle følgende kriterier: 1) Hvis en tidligere test hadde identifisert en EGFR-sensitiviserende mutasjon (ekson 19-deleksjon eller ekson 21 L858R-mutasjon), må følgende krav være oppfylt: a) Sykdomsprogresjon etter behandling med en tredjegenerasjons EGFR-TKI og platina-basert kjemoterapi ± PD-1/PD-L1-hemmer, eller intoleranse for slik behandling, eller ansett som uegnet for platina-basert kjemoterapi av forskeren; eller b) Sykdomsprogresjon etter første- eller andregenerasjons EGFR-TKI-behandling med T790M-mutasjon-negativ eller ukjent genmutasjonsstatus, etterfulgt av sykdomsprogresjon etter behandling med platina-basert kjemoterapi ± PD-1/PD-L1-hemmer, eller intoleranse for slik behandling, eller ansett som uegnet for platina-basert kjemoterapi av forskeren. 2) Hvis en tidligere test hadde identifisert en EGFR ikke-sensitiviserende mutasjon eller MET-ekson 14-hoppmutasjon, kreves sykdomsprogresjon etter behandling med de tilsvarende hemmerne og platina-basert kjemoterapi ± PD-1/PD-L1-hemmer, eller intoleranse for slik behandling, eller ansett som uegnet for platina-basert kjemoterapi av forskeren. 3) Hvis ingen andre drivergenendringer ble identifisert i tidligere tester, kreves sykdomsprogresjon etter behandling med platina-basert kjemoterapi ± PD-1/PD-L1-hemmer, eller intoleranse for slik behandling, eller ansett som uegnet for platina-basert kjemoterapi av forskeren.

Kohort 2: Pasienter med tilbakevendende eller metastatisk (R/M) planocellulært karsinom i hode-halsregionen (primært i munnhulen, orofarynx, hypofarynx eller larynx) med bekreftet MET-amplifikasjon eller MET-overuttrykk. Pasienter må ha opplevd sykdomsprogresjon eller intoleranse etter tidligere behandling med platina-basert kjemoterapi ± PD-1/PD-L1-hemmer/EGFR-monoklonalt antistoffterapi.

Kohort 3: Lokalt avansert eller metastatisk magekreft/gastroøsofageal overgangsadenokarsinom (inkludert signet-ringcellekarsinom, mucinøst adenokarsinom, hepatoidt adenokarsinom) med påvist MET-amplifikasjon eller MET-overuttrykk. Tidligere behandling bør oppfylle følgende kriterier: 1) Sykdomsprogresjon eller intoleranse etter behandling med et kjemoterapiregime bestående av platina-agenter (cisplatin eller oksaliplatin), paclitaxel/docetaxel og fluoropyrimidiner (5-FU, capecitabin eller S-1), med eller uten PD-1/PD-L1-hemmer; 2) For pasienter med HER-2-positivitet, kreves sykdomsprogresjon etter behandling med anti-HER-2-agenter, eller intoleranse for slik behandling, eller ansett som uegnet for anti-HER-2-behandling av forskeren; 3) For pasienter med Claudin 18.2-uttrykk, kreves sykdomsprogresjon etter behandling med anti-Claudin 18.2-agenter, eller intoleranse for slik behandling.

• Deltakere i fase I dose-utforskingsstudien må ha evaluerbare lesjoner; andre deltakere (inkludert dose-fyllingsfase i fase I og fase II) må ha målbare lesjoner i henhold til RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0–1.
• Forventet overlevelse ≥ 3 måneder.
• Ha tilstrekkelig organfunksjon (ingen blodoverføring eller bruk av blodkomponenter eller G-CSF-støtte innen 14 dager før testing).
• Villig og i stand til å følge prøve- og oppfølgningsprosedyrer.
• I stand til å forstå prøvens natur og frivillig signere skriftlig informert samtykkeerklæring.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere med ikke-småcellet lungekreft som har testet positiv for ALK i genetiske tester utført av lokal eller sentral laboratorium.
• Deltakere har mottatt noe prøvelegemiddel eller antikreftmiddel (for legemidler med lang halveringstid, tidsintervallet siden siste dose bør ikke være mer enn 4 uker; for kjemoterapi med forsinket toksisitet, som nitrosoureaer eller mitomycin C, innen de siste 6 ukene) innen 14 dager før første dose av studielekemidlet eller innen 5 halveringstider av legemidlet (avhengig av hva som er lengst). Deltakere har brukt noe tradisjonell kinesisk medisin eller kinesiske urtemedisiner med antikreftindikasjoner eller definitive antikrefteffekter innen 14 dager før første dose av studielekemidlet.
• Deltakere som har gjennomgått noen større kirurgi eller stråleterapi innen 4 uker før første dose av studielekemidlet (palliativ lokal stråleterapi er tillatt hvis den ble administrert minst 2 uker før første dose av studielekemidlet).
• For deltakere med ikke-småcellet lungekreft, kreves tidligere mottak av mer enn to linjer systemisk kjemoterapi; for deltakere med planocellulært karsinom i hode-halsregionen og magekreft/gastroøsofageal overgangsadenokarsinom, kreves tidligere mottak av mer enn tre linjer systemisk antikreftbehandling (ekskludert vedlikeholdsterapi). For deltakere som har mottatt neoadjuvant/adjuvant terapi (kjemoterapi eller radiokjemoterapi), hvis tilbakefall eller metastase oppstår under behandling eller innen 6 måneder etter avsluttet behandling, bør det betraktes som første linje behandling.
• Tidligere bruk av EGFR/c-Met bispesifikt antistoff eller ADC-legemidler.
• Deltakere som krever samtidig bruk av sterke CYP3A-hemmere eller -indusere innen 14 dager før første administrasjon av prøvelegemidlet eller under studieperioden.
• Toksisteter relatert til tidligere behandling har ikke oppløst seg til grad 1 eller lavere (CTCAE 5.0-kriterier) før første dose av studielekemidlet, unntatt hårtap.
• Deltakere som har hatt andre ondartede svulster de siste 3 årene, unntatt ondartede svulster som er klart kurert eller lokalt kurérbare, som basal- eller planocellulært hudkreft, carcinoma in situ i livmorhalsen, eller carcinoma in situ i brystet.
• Kohort 1: Pasienter med primær sentralnervesystem ondartet svulst, eller tilstedeværelse av meningeal metastaser, eller tilstedeværelse av ryggmargskompresjon, eller risiko for cerebral blødning, eller symptomatiske hjernemetastaser, eller ustabile hjernemetastaser som krever behandling med steroider og/eller dehydrering for å redusere intrakranielt trykk 2 uker før inkludering.

Kohort 2 og 3: Pasienter med kjent hjerne- og/eller meningeal metastaser, eller primær sentralnervesystem ondartet svulst er ekskludert. Deltakere med nevrologiske symptomer skal ha en hjerne CT/MRI-skanning for å utelukke hjernemetastaser.

• Deltakere med klinisk signifikant unormal kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, inkludert, men ikke begrenset til: Deltakere med arteriell tromboembolisme, dyp venetrombose eller lungeemboli innen 3 måneder før første dose av studielekemidlet. Klinisk insignifikante ikke-obstruktive kateter-relaterte klumper anses ikke som utgjør et eksklusjonskriterium. Deltakere med historie av annen venetrombose må være klinisk stabile i minst 4 uker før første dose av studielekemidlet.

Deltakere med noen av følgende medisinsk historie innen 6 måneder før første dose av studielekemidlet: hjerteinfarkt, ustabil angina, cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk anfall, forbigående myokardisk iskemi, koronar eller perifer arterie bypass grafting (inkludert koronar intervensjon), eller noe akutt koronarsyndrom.

Med unormal EKG korrigert QT-intervall (QTcF) av EKG i hvile i screeningsperioden, med testen gjentatt to ganger med et intervall på 5 minutter over, og med gjennomsnittlig QTcF av tre EKG-undersøkelser: ≥ 450 ms for menn, og ≥ 470 ms for kvinner. Diverse klinisk signifikante unormaliteter i rytme, ledning, hvile-EKG-morfologi innen 3 måneder før første dose av prøvelegemidlet, som komplett venstre grenblokk, tredjegrads blokk, andregrads blokk, PR-intervall >250 ms, bigemini, trigemini, pre-eksitasjonssyndrom, ST-segment heving, atrieflimmer, ventrikkelflimmer, etc.

Dårlig kontrollert hypertensjon vurdert av forskere (systolisk blodtrykk > 180 mmHg, eller diastolisk blodtrykk > 100 mmHg).

New York Heart Association (NYHA) klasse III–IV kongestivt hjertesvikt (se Vedlegg 2) eller innleggelse for kongestivt hjertesvikt innen 6 måneder før første dose av prøvelegemidlet; venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50%.

Perikarditt/klinisk signifikant perikardial effusjon. Deltakere med kardiomyopati, inkludert dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati og myokarditt.

Deltakere med andre klinisk signifikante kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer.

• Deltakere med aktiv hepatitt B (HBsAg-positiv og serum HBV DNA kvantitative resultater ≥ nedre deteksjonsgrense (i henhold til kriterier for lokal laboratorium)); positiv for anti-hepatitt C-virus antistoff, anti-HIV-antistoff, eller anti-treponema pallidum-antistoff (deltakere med historie av HCV som har fullført antiviral behandling og har laboratorietestresultater som viser HCV-RNA under nedre kvantifiseringsgrense er kvalifisert for inkludering; og deltakere med negative syfilis titer-tester er kvalifisert for inkludering).
• Deltakere med historie av interstitiell lungesykdom eller nåværende klinisk bevis for interstitiell lungesykdom/pneumoni, inkludert, men ikke begrenset til, legemiddel-indusert interstitiell lungesykdom/pneumoni, strålepneumonitt, eller lungefibrose. Pasienter som ikke kan utelukke mistenkt interstitiell pneumoni/lungefibrose eller ukontrollert stabil ikke-infeksiøs pneumoni/lungebetennelse ved bildeundersøkelse under screening er ikke kvalifisert for inkludering.
• Deltakere med nåværende alvorlig sykdom eller medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til, ukontrollerte eller dårlig kontrollerte aktive infeksjoner, ukontrollerte pleura- eller peritoneale effusjoner, ustabil tuberkulose, eller andre klinisk signifikante pulmonale, metabolske eller psykiatriske lidelser.
• Deltakere med magekreft/gastroøsofageal overgangsadenokarsinom med tegn på aktiv blødning, aktive gastrointestinale (GI) sykdommer, eller risiko for gastrointestinal (GI) perforasjon, eller andre sykdommer som kan forstyrre absorpsjon, distribusjon, metabolisme eller ekskresjon av prøvelegemidlet signifikant.
• Deltakere med hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, eller ≥ Child-Pugh klasse B cirrose.
• Kvinner i fruktbar alder med positiv serum graviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, gravide eller ammende kvinner, og mannlige eller kvinnelige deltakere uvillige til å bruke effektiv prevensjon eller planlegge graviditet under hele behandlingsperioden og i 3 måneder etter behandlingsfullføring (se Vedlegg 3 for retningslinjer om prevensjon).
• Deltakere med historie av allergi eller mistenkte allergiske symptomer til studielekemidlet MCLA-129 eller ensartinib eller tartrazin (et fargestoff brukt i ensartinib 100 mg kapsler) eller noe annet komponent eller hjelpestoff.
• Deltakere vurdert av forskeren til å ha dårlig overholdelse, manglende evne eller uvillighet til å følge studie- og/eller oppfølgningsprosedyrer oppført i protokollen, eller ellers uegnet for deltakelse i denne studien.