Studie zu MCLA-129 in Kombination mit Ensartinib bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren.

Einschlusskriterien:

• Teilnehmer sollten im Alter von 18-75 Jahren (einschließlich) sein, unabhängig vom Geschlecht.
• Teilnehmer müssen histologisch oder zytologisch bestätigte, lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore (einschließlich, aber nicht beschränkt auf nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (Primärort Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx), Magen-/ösophagogastraler Übergangsadenokarzinom usw.) haben, die für eine kurative Therapie nicht geeignet sind.
• Teilnehmer müssen eine MET-Amplifikation oder MET-Überexpression haben, bestätigt durch Tests eines lokalen oder zentralen Labors. [MET-Amplifikation für Kohorte 1 und Kohorte 3 ist definiert als: MET-Kopienzahl (CN) ≥ 5 durch Next-Generation-Sequenzierung (NGS); oder MET-Genkopienzahl (GCN) ≥ 5 oder MET/CEP7 ≥ 2 durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). MET-Amplifikation für Kohorte 2 ist definiert als: MET-Kopienzahl (CN) ≥ 3 durch Next-Generation-Sequenzierung (NGS); oder MET-Genkopienzahl (GCN) ≥ 3 oder MET/CEP7 ≥ 2 durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). MET-Überexpression ist definiert als 2+ oder 3+ Färbung von ≥50% der Tumorzellen in Tumorproben durch Immunhistochemie (IHC).]
• Für die Phase-I-Studie: Teilnehmer müssen die folgenden Bedingungen erfüllen: Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach Standardtherapie, oder vom Prüfer als nicht geeignet für platinbasierte Chemotherapie bewertet (die Standardtherapie für die in jeder Kohorte eingeschlossene Patientenpopulation kann auf die der Phase-II-Kohortenstudie Bezug nehmen).
• Für die Phase-II-Studie ist jede Kohorte wie folgt definiert:

Kohorte 1: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom mit bestätigter MET-Amplifikation oder MET-Überexpression. Vorherige Behandlung sollte folgende Kriterien erfüllen: 1) Wenn ein früherer Test eine EGFR-sensibilisierende Mutation (Exon-19-Deletion oder Exon-21-L858R-Mutation) identifiziert hat, müssen folgende Anforderungen erfüllt sein: a) Krankheitsprogression nach Behandlung mit einem EGFR-TKI der dritten Generation und platinbasierter Chemotherapie ± PD-1/PD-L1-Inhibitor, oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Behandlung, oder vom Prüfer als ungeeignet für platinbasierte Chemotherapie eingestuft; oder b) Krankheitsprogression nach Behandlung mit EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation mit T790M-Mutation-negativem oder unbekanntem Genmutationsstatus, gefolgt von Krankheitsprogression nach Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie ± PD-1/PD-L1-Inhibitor, oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Behandlung, oder vom Prüfer als ungeeignet für platinbasierte Chemotherapie eingestuft. 2) Wenn ein früherer Test eine EGFR-nicht-sensibilisierende Mutation oder MET-Exon-14-Skipping-Mutation identifiziert hat, ist Krankheitsprogression nach Behandlung mit den entsprechenden Inhibitoren und platinbasierter Chemotherapie ± PD-1/PD-L1-Inhibitor erforderlich, oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Behandlung, oder vom Prüfer als ungeeignet für platinbasierte Chemotherapie eingestuft. 3) Wenn in früheren Tests keine anderen Treibergenveränderungen identifiziert wurden, ist Krankheitsprogression nach Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie ± PD-1/PD-L1-Inhibitor erforderlich, oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Behandlung, oder vom Prüfer als ungeeignet für platinbasierte Chemotherapie eingestuft.

Kohorte 2: Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem (R/M) Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses (Primärort Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx) mit bestätigter MET-Amplifikation oder MET-Überexpression. Patienten müssen Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach vorheriger Behandlung mit platinbasierter Chemotherapie ± PD-1/PD-L1-Inhibitor/EGFR-monoklonaler Antikörpertherapie erlebt haben.

Kohorte 3: Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Magenkarzinom/ösophagogastrales Übergangsadenokarzinom (einschließlich Siegelringzellkarzinom, muzinöses Adenokarzinom, hepatoider Adenokarzinom) mit nachgewiesener MET-Amplifikation oder MET-Überexpression. Vorherige Behandlung sollte folgende Kriterien erfüllen: 1) Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit nach Behandlung mit einem Chemotherapieregime bestehend aus Platinverbindungen (Cisplatin oder Oxaliplatin), Paclitaxel/Docetaxel und Fluoropyrimidinen (5-FU, Capecitabin oder S-1), mit oder ohne PD-1/PD-L1-Inhibitor; 2) Für Patienten mit HER-2-Positivität ist Krankheitsprogression nach Behandlung mit Anti-HER-2-Agentien erforderlich, oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Behandlung, oder vom Prüfer als ungeeignet für Anti-HER-2-Behandlung eingestuft; 3) Für Patienten mit Claudin-18.2-Expression ist Krankheitsprogression nach Behandlung mit Anti-Claudin-18.2-Agentien erforderlich, oder Unverträglichkeit gegenüber einer solchen Behandlung.

• Teilnehmer in der Phase-I-Dosis-Explorationsstudie müssen auswertbare Läsionen haben; andere Teilnehmer (einschließlich Dosis-Auffüllphase in Phase I und Phase II) müssen messbare Läsionen gemäß RECIST v1.1 haben.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status von 0-1.
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 3 Monate.
• Ausreichende Organfunktion haben (keine Bluttransfusion oder Verwendung von Blutkomponenten oder G-CSF-Unterstützung innerhalb von 14 Tagen vor dem Test)
• Bereit und in der Lage, den Studien- und Nachbeobachtungsverfahren zu folgen.
• In der Lage, die Art der Studie zu verstehen und freiwillig die schriftliche Einwilligungserklärung zu unterschreiben.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die in den genetischen Tests des lokalen oder zentralen Labors positiv auf ALK getestet wurden.
• Teilnehmer haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten des Medikaments (je nachdem, was länger ist) ein Prüfpräparat oder ein Antitumormittel erhalten (für Medikamente mit langer Halbwertszeit sollte das Intervall seit der letzten Dosis nicht mehr als 4 Wochen betragen; für Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, wie Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C, innerhalb der vorherigen 6 Wochen). Teilnehmer haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments traditionelle chinesische Medizin oder Kräuterzubereitungen mit Antitumor-Indikationen oder eindeutigen Antitumor-Effekten verwendet.
• Teilnehmer, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine größere Operation oder Strahlentherapie erhalten haben (palliative lokale Strahlentherapie ist erlaubt, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht wurde).
• Für Teilnehmer mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ist der vorherige Erhalt von mehr als zwei Linien systemischer Chemotherapie erforderlich; für Teilnehmer mit Plattenepithelkarzinom des Kopfes und Halses und Magenkarzinom/ösophagogastralem Übergangsadenokarzinom ist der vorherige Erhalt von mehr als drei Linien systemischer Antitumorbehandlung (ohne Erhaltungstherapie) erforderlich. Für Teilnehmer, die neoadjuvante/adjuvante Therapie (Chemotherapie oder Radiochemotherapie) erhalten haben, sollte bei Auftreten eines Rezidivs oder einer Metastasierung während der Behandlung oder innerhalb von 6 Monaten nach Beendigung der Behandlung dies als Erstlinienbehandlung betrachtet werden.
• Vorherige Verwendung von EGFR/c-Met-bispezifischem Antikörper oder ADC-Medikamenten.
• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder während der Studienzeit die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren oder -Induktoren benötigen.
• Toxizitäten im Zusammenhang mit vorheriger Behandlung haben sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht auf Grad 1 oder darunter (CTCAE-5.0-Kriterien) zurückgebildet, außer Alopezie.
• Teilnehmer, die in den letzten 3 Jahren andere Malignome hatten, außer Malignomen, die eindeutig geheilt oder lokal heilbar sind, wie Basal- oder Plattenepithelhautkrebs, Zervixkarzinom in situ oder Brustkrebs in situ.
• Kohorte 1: Patienten mit primärem Zentralnervensystem-Malignom, oder Vorhandensein von Meningealmestasen, oder Vorhandensein von Rückenmarkkompression, oder Risiko von Hirnblutungen, oder symptomatischen Hirnmetastasen, oder instabilen Hirnmetastasen, die 2 Wochen vor der Einschreibung eine Behandlung mit Steroiden und/oder Dehydratation zur Reduzierung des Hirndrucks erfordern.

Kohorten 2 und 3: Patienten mit bekannten Hirn- und/oder Meningealmestasen oder primären Zentralnervensystem-Malignomen sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit neurologischen Symptomen sollen eine Hirn-CT/MRT-Untersuchung zur Ausschluss von Hirnmetastasen durchführen lassen.

• Teilnehmer mit klinisch signifikanten abnormalen kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Teilnehmer mit arterieller Thromboembolie, tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Klinisch insignifikante nicht-obstruktive katheterbedingte Gerinnsel gelten nicht als Ausschlusskriterium. Teilnehmer mit einer Anamnese anderer Venenthrombosen müssen klinisch stabil für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments sein.

Teilnehmer mit einer der folgenden medizinischen Vorgeschichten innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments: Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, zerebrovaskulärer Unfall, transitorische ischämische Attacke, transitorische Myokardischämie, koronare oder periphere Bypass-Operation (einschließlich koronarer Intervention) oder jedes akute Koronarsyndrom.

Mit abnormalem EKG-korrigiertem QT-Intervall (QTcF) im Ruhe-EKG während des Screenings, wobei der Test zweimal im Abstand von 5 Minuten wiederholt wurde, und mit dem durchschnittlichen QTcF von drei EKG-Untersuchungen: ≥ 450 ms für Männer und ≥ 470 ms für Frauen. Verschiedene klinisch signifikante Anomalien im Rhythmus, der Leitung, der Ruhe-EKG-Morphologie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats, wie kompletter Linksschenkelblock, drittgradiger Block, zweitgradiger Block, PR-Intervall >250 ms, Bigeminie, Trigeminie, Präexzitationssyndrom, ST-Streckenhebung, Vorhofflimmern, Kammerflimmern usw.

Schlecht kontrollierte Hypertonie, beurteilt durch Prüfer (systolischer Blutdruck > 180 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 100 mmHg).

New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV kongestive Herzinsuffizienz (siehe Anhang 2) oder Krankenhausaufenthalt wegen kongestiver Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats; linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50%.

Perikarditis/klinisch signifikanter Perikarderguss. Teilnehmer mit Kardiomyopathie, einschließlich dilatativer Kardiomyopathie, hypertropher Kardiomyopathie, restriktiver Kardiomyopathie und Myokarditis.

Teilnehmer mit anderen klinisch signifikanten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen.

• Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B (HBsAg positiv und quantitative Serum-HBV-DNA-Ergebnisse ≥ Nachweisgrenze (gemäß Kriterien des lokalen Labors)); positiv für Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper, Anti-HIV-Antikörper oder Anti-Treponema-pallidum-Antikörper (Teilnehmer mit HCV-Anamnese, die eine antivirale Behandlung abgeschlossen haben und Labortestergebnisse mit HCV-RNA unter der quantitativen Nachweisgrenze haben, sind für die Einschreibung geeignet; und Teilnehmer mit negativen Syphilis-Titer-Tests sind für die Einschreibung geeignet).
• Teilnehmer mit einer Anamnese von interstitieller Lungenerkrankung oder aktuellen klinischen Anzeichen von interstitieller Lungenerkrankung/Pneumonie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf medikamenteninduzierte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonie, Strahlenpneumonitis oder Lungenfibrose. Patienten, bei denen durch bildgebende Untersuchung während des Screenings eine vermutete interstitielle Pneumonie/Lungenfibrose oder unkontrollierte stabile nicht-infektiöse Pneumonie/Lungenentzündung nicht ausgeschlossen werden kann, sind für die Einschreibung nicht geeignet.
• Teilnehmer mit aktuellen schweren Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte oder schlecht kontrollierte aktive Infektionen, unkontrollierte Pleura- oder Peritonealergüsse, instabile Tuberkulose oder andere klinisch signifikante pulmonale, metabolische oder psychiatrische Störungen.
• Teilnehmer mit Magenkarzinom/ösophagogastralem Übergangsadenokarzinom mit Anzeichen von aktiven Blutungen, aktiven gastrointestinalen (GI) Erkrankungen oder Risiko von gastrointestinaler (GI) Perforation, oder anderen Erkrankungen, die die Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung des Prüfpräparats erheblich beeinträchtigen können.
• Teilnehmer mit hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom oder ≥ Child-Pugh-Klasse-B-Zirrhose.
• Frauen im gebärfähigen Alter mit positivem Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen vor Behandlungsbeginn, schwangere oder stillende Frauen und männliche oder weibliche Teilnehmer, die während der gesamten Behandlungsdauer und für 3 Monate nach Behandlungsabschluss nicht bereit sind, wirksame Verhütungsmittel zu verwenden oder eine Schwangerschaft zu planen (siehe Anhang 3 für Richtlinien zur Empfängnisverhütung).
• Teilnehmer mit einer Anamnese von Allergie oder vermuteten allergischen Symptomen gegenüber dem Studienmedikament MCLA-129 oder Ensartinib oder Tartrazin (ein Farbstoff, der in Ensartinib-100-mg-Kapseln verwendet wird) oder einem anderen Bestandteil oder Hilfsstoff
• Teilnehmer, die vom Prüfer als schlecht compliant beurteilt werden, unfähig oder nicht bereit sind, den in der Studie und/oder Nachbeobachtungsverfahren aufgeführten Verfahren zu folgen, oder anderweitig für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet sind.