Studio di MCLA-129 in combinazione con Ensartinib in pazienti con tumori solidi avanzati.

Criteri di inclusione:

• I soggetti devono avere un'età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi), indipendentemente dal genere.
• I soggetti devono avere tumori solidi localmente avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente (inclusi ma non limitati a carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (sede primaria della cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe), adenocarcinoma gastrico/della giunzione gastroesofagea, ecc.) che non sono suscettibili di terapia curativa.
• I soggetti devono presentare amplificazione o sovraespressione di MET, confermate dai test condotti dal laboratorio locale o centrale. [L'amplificazione di MET per la Cohorte 1 e la Cohorte 3 è definita come: numero di copie (CN) di MET ≥ 5 mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS); o numero di copie geniche (GCN) di MET ≥ 5 o MET/CEP7 ≥ 2 mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH). L'amplificazione di MET per la Cohorte 2 è definita come: numero di copie (CN) di MET ≥ 3 mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS); o numero di copie geniche (GCN) di MET ≥ 3 o MET/CEP7 ≥ 2 mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH). La sovraespressione di MET è definita come colorazione 2+ o 3+ in ≥50% delle cellule tumorali nei campioni di tessuto tumorale mediante immunoistochimica (IHC).]
• Per lo studio di fase I: i soggetti devono soddisfare le seguenti condizioni: con progressione della malattia o intolleranza al trattamento standard dopo trattamento standard, o valutati dallo sperimentatore come non idonei alla chemioterapia a base di platino (il trattamento standard per la popolazione di pazienti arruolata in ciascuna coorte può fare riferimento a quello per lo studio di coorte di fase II).
• Per lo studio di fase II, ciascuna coorte è definita come segue:

Cohorte 1: Pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico con confermata amplificazione o sovraespressione di MET. Il trattamento precedente deve soddisfare i seguenti criteri: 1) Se un test precedente aveva identificato una mutazione sensibilizzante per EGFR (delezione dell'esone 19 o mutazione L858R dell'esone 21), devono essere soddisfatti i seguenti requisiti: a) Progressione della malattia dopo trattamento con un EGFR-TKI di terza generazione e chemioterapia a base di platino ± inibitore PD-1/PD-L1, o intolleranza a tale trattamento, o ritenuti non idonei alla chemioterapia a base di platino dallo sperimentatore; oppure b) Progressione della malattia dopo trattamento con EGFR-TKI di prima o seconda generazione con stato mutazionale T790M negativo o sconosciuto, seguita da progressione della malattia dopo trattamento con chemioterapia a base di platino ± inibitore PD-1/PD-L1, o intolleranza a tale trattamento, o ritenuti non idonei alla chemioterapia a base di platino dallo sperimentatore. 2) Se un test precedente aveva identificato una mutazione non sensibilizzante per EGFR o una mutazione di skipping dell'esone 14 di MET, è richiesta progressione della malattia dopo trattamento con gli inibitori corrispondenti e chemioterapia a base di platino ± inibitore PD-1/PD-L1, o intolleranza a tale trattamento, o ritenuti non idonei alla chemioterapia a base di platino dallo sperimentatore. 3) Se non sono state identificate altre alterazioni geniche driver nei test precedenti, è richiesta progressione della malattia dopo trattamento con chemioterapia a base di platino ± inibitore PD-1/PD-L1, o intolleranza a tale trattamento, o ritenuti non idonei alla chemioterapia a base di platino dallo sperimentatore.

Cohorte 2: Pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (sede primaria nella cavità orale, orofaringe, ipofaringe o laringe) recidivante o metastatico (R/M) con confermata amplificazione o sovraespressione di MET. I pazienti devono aver sperimentato progressione della malattia o intolleranza dopo precedente trattamento con chemioterapia a base di platino ± inibitore PD-1/PD-L1/terapia con anticorpo monoclonale anti-EGFR.

Cohorte 3: Carcinoma gastrico/adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea localmente avanzato o metastatico (incluso carcinoma a cellule ad anello con castone, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma epatoide) con rilevata amplificazione o sovraespressione di MET. Il trattamento precedente deve soddisfare i seguenti criteri: 1) Progressione della malattia o intolleranza dopo trattamento con un regime chemioterapico costituito da agenti a base di platino (cisplatino o oxaliplatino), paclitaxel/docetaxel e fluoropirimidine (5-FU, capecitabina o S-1), con o senza inibitore PD-1/PD-L1; 2) Per i pazienti con positività per HER-2, è richiesta progressione della malattia dopo trattamento con agenti anti-HER-2, o intolleranza a tale trattamento, o ritenuti non idonei al trattamento anti-HER-2 dallo sperimentatore; 3) Per i pazienti con espressione di Claudin 18.2, è richiesta progressione della malattia dopo trattamento con agenti anti-Claudin 18.2, o intolleranza a tale trattamento.

• I soggetti nello studio di esplorazione delle dosi di fase I devono avere lesioni valutabili; altri soggetti (inclusi lo stadio di riempimento delle dosi in fase I e fase II) devono avere lesioni misurabili secondo RECIST v1.1.
• Stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Sopravvivenza attesa ≥ 3 mesi.
• Avere una funzione d'organo adeguata (nessuna trasfusione di sangue o uso di componente ematico o supporto con G-CSF entro 14 giorni prima del test).
• Disposti e in grado di seguire la sperimentazione e le procedure di follow-up.
• In grado di comprendere la natura della sperimentazione e firmare volontariamente il modulo di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule risultati positivi per ALK nei test genetici condotti dal laboratorio locale o centrale.
• I soggetti hanno ricevuto qualsiasi farmaco sperimentale o agente antitumorale (per farmaci con emivita lunga, l'intervallo di tempo dall'ultima dose non deve superare 4 settimane; per chemioterapia con tossicità ritardata, come nitrosouree o mitomicina C, entro le precedenti 6 settimane) entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o entro 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia più lungo). I soggetti hanno utilizzato qualsiasi medicina tradizionale cinese o preparati a base di erbe cinesi con indicazioni antitumorali o effetti antitumorali definitivi entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
• Soggetti che hanno subito qualsiasi intervento chirurgico maggiore o radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (è consentita radioterapia locale palliativa se somministrata almeno 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio).
• Per i soggetti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, è richiesta la precedente ricezione di più di due linee di chemioterapia sistemica; per i soggetti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo e carcinoma gastrico/adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, è richiesta la precedente ricezione di più di tre linee di trattamento antitumorale sistemico (esclusa la terapia di mantenimento). Per i soggetti che hanno ricevuto terapia neoadiuvante/adiuvante (chemioterapia o radio chemioterapia), se si verifica recidiva o metastasi durante il trattamento o entro 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento, dovrebbe essere considerata come trattamento di prima linea.
• Uso precedente di anticorpo bispecifico EGFR/c-Met o farmaci ADC.
• Soggetti che richiedono l'uso concomitante di forti inibitori o induttori del CYP3A entro 14 giorni prima della prima somministrazione del farmaco in studio o durante il periodo di studio.
• Le tossicità correlate al trattamento precedente non si sono risolte a Grado 1 o inferiore (criteri CTCAE 5.0) prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dell'alopecia.
• Soggetti che hanno avuto altre neoplasie maligne negli ultimi 3 anni, ad eccezione di neoplasie maligne che sono state chiaramente curate o sono localmente curabili, come carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle, carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma in situ della mammella.
• Cohorte 1: Pazienti con neoplasia maligna primaria del sistema nervoso centrale, o presenza di metastasi meningee, o presenza di compressione midollare, o rischio di emorragia cerebrale, o metastasi cerebrali sintomatiche, o metastasi cerebrali instabili che richiedono trattamento con steroidi e/o disidratazione per ridurre la pressione intracranica 2 settimane prima dell'arruolamento.

Coorti 2 e 3: Sono esclusi pazienti con metastasi cerebrali e/o meningee note, o neoplasie maligne primarie del sistema nervoso centrale. I soggetti con sintomi neurologici devono sottoporsi a una TC/RM cerebrale per escludere metastasi cerebrali.

• Soggetti con malattie cardiovascolari o cerebrovascolari anomale clinicamente significative, incluse ma non limitate a: Soggetti con tromboembolismo arterioso, trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio. Coaguli clinicamente non significativi non ostruttivi correlati al catetere non sono considerati come costituenti un criterio di esclusione. Soggetti con anamnesi di altra trombosi venosa devono essere clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

Soggetti con una delle seguenti anamnesi mediche entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio: infarto miocardico, angina instabile, ictus cerebrale, attacco ischemico transitorio, ischemia miocardica transitoria, bypass coronarico o arterioso periferico (inclusa l'intervento coronarico), o qualsiasi sindrome coronarica acuta.

Con intervallo QT corretto anormale (QTcF) dell'ECG a riposo nel periodo di screening, con il test ripetuto due volte a un intervallo di 5 minuti sopra, e con la media QTcF di tre esami ECG: ≥ 450 msec per maschi, e ≥ 470 msec per femmine. Varie anomalie clinicamente significative nel ritmo, conduzione, morfologia dell'ECG a riposo entro 3 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, come blocco di branca sinistro completo, blocco di terzo grado, blocco di secondo grado, intervallo PR >250 msec, bigeminismo, trigeminismo, sindrome da pre-eccitazione, elevazione del tratto ST, fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare, ecc.

Ipertensione scarsamente controllata giudicata dagli sperimentatori (pressione sistolica > 180 mmHg, o pressione diastolica > 100 mmHg).

Insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA) (vedere Appendice 2) o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio; frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%.

Pericardite/versamento pericardico clinicamente significativo. Soggetti con cardiomiopatia, inclusa cardiomiopatia dilatativa, cardiomiopatia ipertrofica, cardiomiopatia restrittiva e miocardite.

Soggetti con altre malattie cardiovascolari o cerebrovascolari clinicamente significative.

• Soggetti con epatite B attiva (HBsAg positivo e risultati quantitativi del DNA dell'HBV sierico ≥ il limite inferiore di rilevamento (secondo i criteri del laboratorio locale)); positivi per anticorpo anti-virus dell'epatite C, anticorpo anti-HIV o anticorpo anti-treponema pallido (soggetti con anamnesi di HCV che hanno completato il trattamento antivirale e hanno risultati di laboratorio che mostrano HCV-RNA al di sotto del limite inferiore di quantificazione sono idonei all'arruolamento; e soggetti con test del titolo della sifilide negativi sono idonei all'arruolamento).
• Soggetti con anamnesi di malattia interstiziale polmonare o attuale evidenza clinica di malattia interstiziale polmonare/polmonite, incluse ma non limitate a malattia interstiziale polmonare/polmonite indotta da farmaci, polmonite da radiazioni o fibrosi polmonare. Pazienti che non possono escludere sospetta polmonite interstiziale/fibrosi polmonare o polmonite/polmonite non infettiva stabile non controllata mediante esame di imaging durante lo screening non sono idonei all'arruolamento.
• Soggetti con attuale malattia grave o condizioni mediche, incluse ma non limitate a infezioni attive non controllate o scarsamente controllate, versamento pleurico o peritoneale non controllato, tubercolosi instabile o altri disturbi polmonari, metabolici o psichiatrici clinicamente significativi.
• Soggetti con carcinoma gastrico/adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea con segni di sanguinamento attivo, malattie gastrointestinali (GI) attive o rischio di perforazione gastrointestinale (GI), o altre malattie che possono interferire significativamente con l'assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione del farmaco in studio.
• Soggetti con encefalopatia epatica, sindrome epatorenale o cirrosi ≥ classe B di Child-Pugh.
• Donne in età fertile con test di gravidanza sierologico positivo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento, donne in gravidanza o in allattamento e soggetti maschi o femmine non disposti a utilizzare una contraccezione efficace o a pianificare una gravidanza durante l'intero periodo di trattamento e per 3 mesi dopo il completamento del trattamento (vedere Appendice 3 per le linee guida sulla contraccezione).
• Soggetti con anamnesi di allergia o sospetti sintomi allergici al farmaco in studio MCLA-129 o ensartinib o tartrazina (un colorante utilizzato nelle capsule di ensartinib 100 mg) o qualsiasi altro componente o eccipiente.
• Soggetti giudicati dallo sperimentatore avere scarsa compliance, incapacità o indisponibilità ad aderire allo studio e/o alle procedure di follow-up elencate nel protocollo, o altrimenti non idonei a partecipare a questo studio.