Estudo do MCLA-129 em Combinação com Ensartinib em Doentes com Tumores Sólidos Avançados.

Critérios de Inclusão:

• Os participantes devem ter entre 18-75 anos (inclusive), independentemente do género.
• Os participantes devem ter tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente (incluindo, mas não limitado a, cancro do pulmão de células não pequenas, carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço (local primário da cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe), adenocarcinoma gástrico/junção gastroesofágica, etc.) que não sejam passíveis de terapia curativa.
• Os participantes devem ter amplificação de MET ou sobreexpressão de MET confirmada pelos testes realizados pelo laboratório local ou central.[A amplificação de MET para a Cohorte 1 e Cohorte 3 é definida como: número de cópias (CN) de MET ≥ 5 por sequenciação de nova geração (NGS); ou número de cópias génicas (GCN) de MET ≥ 5 ou MET/CEP7 ≥ 2 por hibridização in situ por fluorescência (FISH). A amplificação de MET para a Cohorte 2 é definida como: número de cópias (CN) de MET ≥ 3 por sequenciação de nova geração (NGS); ou número de cópias génicas (GCN) de MET ≥ 3 ou MET/CEP7 ≥ 2 por hibridização in situ por fluorescência (FISH). A sobreexpressão de MET é definida como coloração 2+ ou 3+ em ≥50% das células tumorais em amostras de tecido tumoral por imuno-histoquímica (IHC).]
• Para o estudo de fase I: os participantes devem cumprir as seguintes condições: com progressão da doença ou intolerância ao tratamento padrão após tratamento padrão, ou avaliados pelo investigador como inelegíveis para quimioterapia à base de platina (o tratamento padrão para a população de doentes inscritos em cada coorte pode referir-se ao do estudo de coorte de fase II).
• Para o estudo de fase II, cada coorte é definida da seguinte forma:

Cohorte 1: Doentes com cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado ou metastático com amplificação de MET ou sobreexpressão de MET confirmada. O tratamento prévio deve cumprir os seguintes critérios: 1) Se um teste anterior tiver identificado uma mutação sensibilizadora de EGFR (deleção do exão 19 ou mutação L858R do exão 21), devem ser cumpridos os seguintes requisitos: a) Progressão da doença após tratamento com um EGFR-TKI de terceira geração e quimioterapia à base de platina ± inibidor de PD-1/PD-L1, ou intolerância a tal tratamento, ou considerado inadequado para quimioterapia à base de platina pelo investigador; ou b) Progressão da doença após tratamento com EGFR-TKI de primeira ou segunda geração com estado de mutação génica T790M negativo ou desconhecido, seguida de progressão da doença após tratamento com quimioterapia à base de platina ± inibidor de PD-1/PD-L1, ou intolerância a tal tratamento, ou considerado inadequado para quimioterapia à base de platina pelo investigador. 2) Se um teste anterior tiver identificado uma mutação não sensibilizadora de EGFR ou mutação de salto do exão 14 de MET, é necessária progressão da doença após tratamento com os inibidores correspondentes e quimioterapia à base de platina ± inibidor de PD-1/PD-L1, ou intolerância a tal tratamento, ou considerado inadequado para quimioterapia à base de platina pelo investigador. 3) Se não foram identificadas outras alterações de genes condutores em testes anteriores, é necessária progressão da doença após tratamento com quimioterapia à base de platina ± inibidor de PD-1/PD-L1, ou intolerância a tal tratamento, ou considerado inadequado para quimioterapia à base de platina pelo investigador.

Cohorte 2: Doentes com carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço recorrente ou metastático (R/M) (local primário na cavidade oral, orofaringe, hipofaringe ou laringe) com amplificação de MET ou sobreexpressão de MET confirmada. Os doentes devem ter experimentado progressão da doença ou intolerância após tratamento prévio com quimioterapia à base de platina ± inibidor de PD-1/PD-L1/terapia com anticorpo monoclonal anti-EGFR.

Cohorte 3: Cancro gástrico/junção gastroesofágica localmente avançado ou metastático (incluindo carcinoma de células em anel de sinete, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma hepatóide) com detetada amplificação de MET ou sobreexpressão de MET. O tratamento prévio deve cumprir os seguintes critérios: 1) Progressão da doença ou intolerância após tratamento com um regime de quimioterapia consistindo em agentes de platina (cisplatina ou oxaliplatina), paclitaxel/docetaxel e fluoropirimidinas (5-FU, capecitabina ou S-1), com ou sem inibidor de PD-1/PD-L1; 2) Para doentes com positividade para HER-2, é necessária progressão da doença após tratamento com agentes anti-HER-2, ou intolerância a tal tratamento, ou considerado inadequado para tratamento anti-HER-2 pelo investigador; 3) Para doentes com expressão de Claudina 18.2, é necessária progressão da doença após tratamento com agentes anti-Claudina 18.2, ou intolerância a tal tratamento.

• Os participantes no estudo de exploração de dose de fase I devem ter lesões avaliáveis; outros participantes (incluindo fase de preenchimento de dose em fase I e fase II) devem ter lesões mensuráveis de acordo com RECIST v1.1.
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
• Expectativa de sobrevivência ≥ 3 meses.
• Ter função orgânica adequada (sem transfusão de sangue ou uso de componente sanguíneo ou suporte de G-CSF dentro de 14 dias antes do teste)
• Dispostos e capazes de seguir os procedimentos do ensaio e de seguimento.
• Capazes de compreender a natureza do ensaio e assinar voluntariamente o formulário de consentimento informado por escrito.

Critérios de Exclusão:

• Participantes com cancro do pulmão de células não pequenas que tenham testado positivo para ALK nos testes genéticos realizados pelo laboratório local ou central.
• Os participantes tenham recebido qualquer fármaco em investigação ou agente antitumoral (para fármacos com meia-vida longa, o intervalo de tempo desde a última dose não deve ser superior a 4 semanas; para quimioterapia com toxicidade tardia, como nitrosoureias ou mitomicina C, dentro das 6 semanas anteriores) dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo ou dentro de 5 meias-vidas do fármaco (o que for mais longo). Os participantes tenham usado qualquer medicina tradicional chinesa ou preparações à base de ervas chinesas com indicações antitumorais ou efeitos antitumorais definitivos dentro de 14 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo.
• Participantes que tenham sido submetidos a qualquer cirurgia maior ou radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo (é permitida radioterapia local paliativa se foi administrada pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo).
• Para participantes com cancro do pulmão de células não pequenas, é necessário ter recebido previamente mais de duas linhas de quimioterapia sistémica; para participantes com carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço e cancro gástrico/junção gastroesofágica, é necessário ter recebido previamente mais de três linhas de tratamento antitumoral sistémico (excluindo terapia de manutenção). Para participantes que tenham recebido terapia neoadjuvante/adjuvante (quimioterapia ou radioquimioterapia), se ocorrer recidiva ou metástase durante o tratamento ou dentro de 6 meses após a interrupção do tratamento, deve ser considerado como tratamento de primeira linha.
• Uso prévio de anticorpo biespecífico EGFR/c-Met ou fármacos ADC.
• Participantes que necessitem de uso concomitante de inibidores ou indutores fortes de CYP3A dentro de 14 dias antes da primeira administração do fármaco em investigação ou durante o período do estudo.
• Toxicidades relacionadas com tratamento prévio não tenham resolvido para Grau 1 ou abaixo (critérios CTCAE 5.0) antes da primeira dose do fármaco do estudo, exceto alopécia.
• Participantes que tenham tido outras malignidades nos últimos 3 anos, exceto malignidades que tenham sido claramente curadas ou sejam localmente curáveis, como cancro da pele de células basais ou escamosas, carcinoma in situ do colo do útero, ou carcinoma in situ da mama.
• Cohorte 1: Doentes com malignidade primária do sistema nervoso central, ou presença de metástases meníngeas, ou presença de compressão da medula espinhal, ou risco de hemorragia cerebral, ou metástases cerebrais sintomáticas, ou metástases cerebrais instáveis que necessitem de tratamento com esteróides e/ou desidratação para reduzir a pressão intracraniana 2 semanas antes da inscrição.

Cohortes 2 e 3: Doentes com metástases cerebrais e/ou meníngeas conhecidas, ou malignidades primárias do sistema nervoso central são excluídos. Participantes com sintomas neurológicos devem fazer uma tomografia computadorizada/ressonância magnética cerebral para excluir metástases cerebrais.

• Participantes com doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares anormais clinicamente significativas, incluindo mas não limitado a: Participantes com tromboembolismo arterial, trombose venosa profunda, ou embolia pulmonar dentro de 3 meses antes da primeira dose do fármaco do estudo. Coágulos não obstrutivos clinicamente insignificantes relacionados com cateter não são considerados como constituindo um critério de exclusão. Participantes com história de outra trombose venosa devem estar clinicamente estáveis durante pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do fármaco do estudo.

Participantes com qualquer um dos seguintes antecedentes médicos dentro de 6 meses antes da primeira dose do fármaco do estudo: enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, isquemia miocárdica transitória, bypass arterial coronário ou periférico (incluindo intervenção coronária), ou qualquer síndrome coronária aguda.

Com intervalo QT corrigido anormal (QTcF) do ECG em repouso no período de rastreio, com o teste repetido duas vezes com um intervalo acima de 5 minutos, e com o QTcF médio de três exames de ECG: ≥ 450 mseg para homens, e ≥ 470 mseg para mulheres. Várias anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução, morfologia do ECG em repouso dentro de 3 meses antes da primeira dose do fármaco em investigação, como bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio de terceiro grau, bloqueio de segundo grau, intervalo PR >250 mseg, bigeminismo, trigeminismo, síndrome de pré-excitação, elevação do segmento ST, fibrilhação auricular, fibrilhação ventricular, etc.

Hipertensão mal controlada julgada pelos investigadores (pressão arterial sistólica > 180 mmHg, ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg).

Insuficiência cardíaca congestiva classe III-IV da New York Heart Association (NYHA) (ver Apêndice 2) ou hospitalização por insuficiência cardíaca congestiva dentro de 6 meses antes da primeira dose do fármaco em investigação; fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) <50%.

Pericardite/derrame pericárdico clinicamente significativo. Participantes com miocardiopatia, incluindo miocardiopatia dilatada, miocardiopatia hipertrófica, miocardiopatia restritiva e miocardite.

Participantes com outras doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares clinicamente significativas.

• Participantes com hepatite B ativa (HBsAg positivo e resultados quantitativos de DNA do HBV ≥ o limite inferior de deteção (de acordo com critérios do laboratório local)); positivos para anticorpo anti-vírus da hepatite C, anticorpo anti-HIV, ou anticorpo anti-treponema pallidum (participantes com história de HCV que tenham completado tratamento antiviral e tenham resultados de teste laboratorial mostrando HCV-RNA abaixo do limite inferior de quantificação são elegíveis para inscrição; e participantes com testes de título de sífilis negativos são elegíveis para inscrição).
• Participantes com história de doença pulmonar intersticial ou evidência clínica atual de doença pulmonar intersticial/pneumonia, incluindo mas não limitado a doença pulmonar intersticial/pneumonia induzida por fármacos, pneumonite por radiação, ou fibrose pulmonar. Doentes que não possam excluir pneumonia intersticial/fibrose pulmonar suspeita ou pneumonia/inflamação pulmonar não infecciosa estável não controlada por exame de imagem durante o rastreio não são elegíveis para inscrição.
• Participantes com doença grave ou condições médicas atuais, incluindo mas não limitado a infeções ativas não controladas ou mal controladas, derrame pleural ou peritoneal não controlado, tuberculose instável, ou outros distúrbios pulmonares, metabólicos ou psiquiátricos clinicamente significativos.
• Participantes com cancro gástrico/junção gastroesofágica com sinais de hemorragia ativa, doenças gastrointestinais (GI) ativas, ou risco de perfuração gastrointestinal (GI), ou outras doenças que possam interferir significativamente com a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do fármaco em investigação.
• Participantes com encefalopatia hepática, síndrome hepatorrenal, ou cirrose ≥ classe B de Child-Pugh.
• Mulheres em idade fértil com teste de gravidez sérico positivo dentro de 7 dias antes do início do tratamento, mulheres grávidas ou a amamentar, e participantes do sexo masculino ou feminino não dispostos a usar contraceção eficaz ou planear gravidez durante todo o período de tratamento e durante 3 meses após a conclusão do tratamento (ver Apêndice 3 para orientações sobre contraceção).
• Participantes com história de alergia ou sintomas de alergia suspeitos ao fármaco do estudo MCLA-129 ou ensartinib ou tartrazina (um corante usado em cápsulas de ensartinib 100 mg) ou qualquer outro componente ou excipiente
• Participantes julgados pelo investigador como tendo má adesão, incapacidade ou falta de vontade de aderir ao estudo e/ou procedimentos de seguimento listados no protocolo, ou de outra forma inadequados para participação neste estudo.