Onderzoek naar MCLA-129 in combinatie met Ensartinib bij patiënten met gevorderde solide tumoren.

Inclusiecriteria:

• Proefpersonen moeten 18-75 jaar oud zijn (beide inbegrepen), ongeacht geslacht.
• Proefpersonen moeten histologisch of cytologisch bevestigde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren hebben (inclusief maar niet beperkt tot niet-kleincellig longcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (primaire locatie van mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx), maag-/gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom, enz.) die niet geschikt zijn voor curatieve therapie.
• Proefpersonen moeten MET-amplificatie of MET-overexpressie hebben zoals bevestigd door de tests uitgevoerd door het lokale of centrale laboratorium.[MET-amplificatie voor Cohort 1 en Cohort 3 is gedefinieerd als: MET-kopieaantal (CN) ≥ 5 door next-generation sequencing (NGS); of MET-genkopieaantal (GCN) ≥ 5 of MET/CEP7 ≥ 2 door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). MET-amplificatie voor Cohort 2 is gedefinieerd als: MET-kopieaantal (CN) ≥ 3 door next-generation sequencing (NGS); of MET-genkopieaantal (GCN) ≥ 3 of MET/CEP7 ≥ 2 door fluorescentie in situ hybridisatie (FISH). MET-overexpressie is gedefinieerd als 2+ of 3+ kleuring van ≥50% van de tumorcellen in tumorweefselmonsters door immunohistochemie (IHC).]
• Voor fase I-studie: proefpersonen moeten aan de volgende voorwaarden voldoen: met ziekteprogressie of intolerantie voor standaardbehandeling na standaardbehandeling, of beoordeeld door de onderzoeker als ongeschikt voor platinumbasede chemotherapie (de standaardbehandeling voor de patiëntenpopulatie ingeschreven in elk cohort kan verwijzen naar die voor de fase II-cohortstudie).
• Voor fase II-studie wordt elk cohort als volgt gedefinieerd:

Cohort 1: Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom met bevestigde MET-amplificatie of MET-overexpressie. Eerdere behandeling moet voldoen aan de volgende criteria: 1) Als een eerdere test een EGFR-gevoeligheidsmutatie (exon 19-deletie of exon 21 L858R-mutatie) had geïdentificeerd, moeten de volgende vereisten worden vervuld: a) Ziekteprogressie na behandeling met een derdegeneratie EGFR-TKI en platinumbasede chemotherapie ± PD-1/PD-L1-remmer, of intolerantie voor een dergelijke behandeling, of geacht ongeschikt voor platinumbasede chemotherapie door de onderzoeker; of b) Ziekteprogressie na eerstegeneratie of tweedegeneratie EGFR-TKI-behandeling met T790M-mutatie-negatief of onbekende genmutatiestatus, gevolgd door ziekteprogressie na behandeling met platinumbasede chemotherapie ± PD-1/PD-L1-remmer, of intolerantie voor een dergelijke behandeling, of geacht ongeschikt voor platinumbasede chemotherapie door de onderzoeker. 2) Als een eerdere test een EGFR-niet-gevoeligheidsmutatie of MET-exon 14-skippingmutatie had geïdentificeerd, is ziekteprogressie na behandeling met de overeenkomstige remmers en platinumbasede chemotherapie ± PD-1/PD-L1-remmer vereist, of intolerantie voor een dergelijke behandeling, of geacht ongeschikt voor platinumbasede chemotherapie door de onderzoeker. 3) Als geen andere driver-genalteraties werden geïdentificeerd in eerdere tests, is ziekteprogressie na behandeling met platinumbasede chemotherapie ± PD-1/PD-L1-remmer vereist, of intolerantie voor een dergelijke behandeling, of geacht ongeschikt voor platinumbasede chemotherapie door de onderzoeker.

Cohort 2: Patiënten met recidiverend of gemetastaseerd (R/M) plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals (primaire locatie in de mondholte, orofarynx, hypofarynx of larynx) met bevestigde MET-amplificatie of MET-overexpressie. Patiënten moeten ziekteprogressie of intolerantie hebben ervaren na eerdere behandeling van platinumbasede chemotherapie ± PD-1/PD-L1-remmer/EGFR-monoklonale antilichaamtherapie.

Cohort 3: Lokaal gevorderd of gemetastaseerd maagcarcinoom/gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom (inclusief signetringcelcarcinoom, mucineus adenocarcinoom, hepatoïd adenocarcinoom) met gedetecteerde MET-amplificatie of MET-overexpressie. Eerdere behandeling moet voldoen aan de volgende criteria:1) Ziekteprogressie of intolerantie na behandeling met een chemotherapieregime bestaande uit platinummiddelen (cisplatin of oxaliplatin), paclitaxel/docetaxel en fluoropyrimidines (5-FU, capecitabine of S-1), met of zonder PD-1/PD-L1-remmer;2) Voor patiënten met HER-2-positiviteit is ziekteprogressie na behandeling met anti-HER-2-middelen vereist, of intolerantie voor een dergelijke behandeling, of geacht ongeschikt voor anti-HER-2-behandeling door de onderzoeker;3) Voor patiënten met Claudin 18.2-expressie is ziekteprogressie na behandeling met anti-Claudin 18.2-middelen vereist, of intolerantie voor een dergelijke behandeling.

• Proefpersonen in de fase I-dosisverkenningstudie moeten evalueerbare laesies hebben; andere proefpersonen (inclusief dosis-aanvullingsfase in fase I en fase II) moeten meetbare laesies hebben volgens RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-1.
• Verwachte overleving ≥ 3 maanden.
• Voldoende orgaanfunctie hebben (geen bloedtransfusie of gebruik van bloedcomponent of G-CSF-ondersteuning binnen 14 dagen voorafgaand aan testen)
• Bereid en in staat om de proef- en follow-upprocedures te volgen.
• In staat om de aard van de proef te begrijpen en vrijwillig het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen.

Exclusiecriteria:

• Proefpersonen met niet-kleincellig longcarcinoom die positief zijn getest voor ALK in de genetische tests uitgevoerd door het lokale of centrale laboratorium.
• Proefpersonen hebben elk onderzoeksgeneesmiddel of antitumormiddel ontvangen (voor geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd moet het tijdsinterval sinds de laatste dosis niet meer dan 4 weken zijn; voor chemotherapie met vertraagde toxiciteit, zoals nitrosureum of mitomycine C, binnen de voorgaande 6 weken) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of binnen 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke langer is). Proefpersonen hebben elk traditioneel Chinees geneesmiddel of Chinese kruidenpreparaten met antitumorindicaties of definitieve antitumoreffecten gebruikt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Proefpersonen die een grote operatie of radiotherapie hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (palliatieve lokale radiotherapie is toegestaan als deze ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel werd toegediend).
• Voor proefpersonen met niet-kleincellig longcarcinoom is eerdere ontvangst van meer dan twee lijnen systemische chemotherapie vereist; voor proefpersonen met plaveiselcelcarcinoom van het hoofd en de hals en maagcarcinoom/gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom is eerdere ontvangst van meer dan drie lijnen systemische antitumorbehandeling (exclusief onderhoudstherapie) vereist. Voor proefpersonen die neoadjuvante/adjuvante therapie (chemotherapie of radiochemotherapie) hebben ontvangen, als recidief of metastase optreedt tijdens behandeling of binnen 6 maanden na stopzetting van behandeling, moet dit worden beschouwd als eerstelijnsbehandeling.
• Eerder gebruik van EGFR/c-Met-bispecifiek antilichaam of ADC-geneesmiddelen.
• Proefpersonen die gelijktijdig gebruik vereisen van sterke CYP3A-remmers of inductoren binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel of tijdens de studieperiode.
• Toxiciteiten gerelateerd aan eerdere behandeling zijn niet hersteld tot Graad 1 of lager (CTCAE 5.0-criteria) voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, behalve alopecia.
• Proefpersonen die andere maligniteiten hebben gehad binnen de afgelopen 3 jaar, behalve maligniteiten die duidelijk zijn genezen of lokaal geneesbaar zijn, zoals basaalcel- of plaveiselcelhuidcarcinoom, carcinoma in situ van de baarmoederhals, of carcinoma in situ van de borst.
• Cohort 1: Patiënten met primaire maligniteit van het centrale zenuwstelsel, of aanwezigheid van meningeale metastasen, of aanwezigheid van ruggenmergcompressie, of risico op hersenbloeding, of symptomatische hersenmetastasen, of onstabiele hersenmetastasen die behandeling met steroïden en/of dehydratie vereisen om intracraniale druk te verminderen 2 weken voorafgaand aan inclusie.

Cohorts 2 en 3: Patiënten met bekende hersen- en/of meningeale metastasen, of primaire maligniteiten van het centrale zenuwstelsel zijn uitgesloten. Proefpersonen met neurologische symptomen moeten een hersen-CT/MRI-scan ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten.

• Proefpersonen met klinisch significante abnormale cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot: Proefpersonen met arteriële trombo-embolie, diepe veneuze trombose of longembolie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Klinisch insignificante niet-obstructieve kathetergerelateerde stolsels worden niet geacht een exclusiecriterium te vormen. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van andere veneuze trombose moeten klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

Proefpersonen met een van de volgende medische voorgeschiedenis binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel: myocardinfarct, onstabiele angina, cerebrovasculair accident, voorbijgaande ischemische aanval, voorbijgaande myocardischemie, coronaire of perifere arteriële bypass-chirurgie (inclusief coronaire interventie), of enig acuut coronair syndroom.

Met abnormaal ECG-gecorrigeerd QT-interval (QTcF) van ECG in rust in de screeningsperiode, met de test tweemaal herhaald met een interval van 5 minuten of meer, en met het gemiddelde QTcF van drie ECG-onderzoeken: ≥ 450 msec voor mannen, en ≥ 470 msec voor vrouwen. Diverse klinisch significante abnormaliteiten in ritme, geleiding, rust-ECG-morfologie binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel, zoals volledig linker bundeltakblok, derdegraads blok, tweedegraads blok, PR-interval >250 msec, bigeminus, trigeminus, pre-excitatiesyndroom, ST-segmentelevatie, atriumfibrilleren, ventrikelfibrilleren, enz.

Slecht gecontroleerde hypertensie beoordeeld door onderzoekers (systolische bloeddruk > 180 mmHg, of diastolische bloeddruk > 100 mmHg).

New York Heart Association (NYHA) Klasse III-IV congestief hartfalen (zie Bijlage 2) of ziekenhuisopname voor congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van onderzoeksgeneesmiddel; linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) <50%.

Pericarditis/klinisch significante pericardiale effusie. Proefpersonen met cardiomyopathie, inclusief gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, restrictieve cardiomyopathie en myocarditis.

Proefpersonen met andere klinisch significante cardiovasculaire of cerebrovasculaire aandoeningen.

• Proefpersonen met actieve hepatitis B (HBsAg-positief en serum HBV DNA kwantitatieve resultaten ≥ de ondergrens van detectie (volgens criteria van lokaal laboratorium)); positief voor anti-hepatitis C-virusantilichaam, anti-HIV-antilichaam, of anti-treponema pallidum-antilichaam (proefpersonen met een voorgeschiedenis van HCV die antivirale behandeling hebben voltooid en laboratoriumtestresultaten hebben met HCV-RNA onder de ondergrens van kwantificatie komen in aanmerking voor inclusie; en proefpersonen met negatieve syfilis-titertesten komen in aanmerking voor inclusie).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of huidig klinisch bewijs van interstitiële longziekte/pneumonie, inclusief maar niet beperkt tot geneesmiddel-geïnduceerde interstitiële longziekte/pneumonie, bestralingspneumonitis of longfibrose. Patiënten die vermoedelijke interstitiële pneumonie/longfibrose of ongecontroleerde stabiele niet-infectieuze pneumonie/pulmonale ontsteking niet kunnen uitsluiten door beeldvormend onderzoek tijdens screening komen niet in aanmerking voor inclusie.
• Proefpersonen met huidige ernstige ziekte of medische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot ongecontroleerde of slecht gecontroleerde actieve infecties, ongecontroleerde pleurale of peritoneale effusie, onstabiele tuberculose, of andere klinisch significante pulmonale, metabolische of psychiatrische stoornissen.
• Proefpersonen met maagcarcinoom/gastro-oesofageale junctie-adenocarcinoom met tekenen van actieve bloeding, actieve gastro-intestinale (GI) aandoeningen, of risico op gastro-intestinale (GI) perforatie, of andere aandoeningen die de absorptie, distributie, metabolisme of excretie van het onderzoeksgeneesmiddel aanzienlijk kunnen verstoren.
• Proefpersonen met hepatische encefalopathie, hepato-renaal syndroom, of ≥ Child-Pugh klasse B-cirrose.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd met een positieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van behandeling, zwangere of zogende vrouwen, en mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie te gebruiken of een zwangerschapsplan hebben gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling (zie Bijlage 3 voor richtlijnen over anticonceptie).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van allergie of vermoedelijke allergische symptomen voor het onderzoeksgeneesmiddel MCLA-129 of ensartinib of tartrazine (een kleurstof gebruikt in ensartinib 100 mg-capsules) of enig ander bestanddeel of hulpstof
• Proefpersonen die door de onderzoeker worden beoordeeld als slechte therapietrouw, onvermogen of onwil om zich te houden aan de studie- en/of follow-upprocedures vermeld in het protocol, of anderszins ongeschikt voor deelname aan deze studie.