Studie kombinace MCLA-129 s ensartinibem u pacientů s pokročilými solidními nádory.

Kriteria pro zařazení:

• Subjekty by měly být ve věku 18–75 let (včetně obou hranic), bez ohledu na pohlaví.
• Subjekty musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzené lokálně pokročilé nebo metastatické solidní tumory (včetně, ale ne omezeno na nemalobuněčný karcinom plic, dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku (primární lokalita v ústní dutině, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu), adenokarcinom žaludku/gastroezofageální junkce atd.), které nejsou vhodné pro kurativní terapii.
• Subjekty musí mít amplifikaci MET nebo nadměrnou expresi MET potvrzenou testy provedenými místní nebo centrální laboratoří.[Amplifikace MET pro Kohortu 1 a Kohortu 3 je definována jako: počet kopií MET (CN) ≥ 5 pomocí sekvenování nové generace (NGS); nebo počet genových kopií MET (GCN) ≥ 5 nebo poměr MET/CEP7 ≥ 2 pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Amplifikace MET pro Kohortu 2 je definována jako: počet kopií MET (CN) ≥ 3 pomocí sekvenování nové generace (NGS); nebo počet genových kopií MET (GCN) ≥ 3 nebo poměr MET/CEP7 ≥ 2 pomocí fluorescenční in situ hybridizace (FISH). Nadměrná exprese MET je definována jako barvení 2+ nebo 3+ u ≥50 % nádorových buněk ve vzorcích nádorové tkáně pomocí imunohistochemie (IHC).]
• Pro studii fáze I: subjekty musí splňovat následující podmínky: s progresí onemocnění nebo intolerancí ke standardní léčbě po standardní léčbě, nebo vyhodnocené vyšetřovatelem jako nevhodné pro chemoterapii na bázi platiny (standardní léčba pro pacienty zařazené do každé kohorty může odkazovat na tu pro kohortovou studii fáze II).
• Pro studii fáze II je každá kohorta definována následovně:

Kohorta 1: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic s potvrzenou amplifikací MET nebo nadměrnou expresí MET. Předchozí léčba by měla splňovat následující kritéria: 1) Pokud předchozí test identifikoval EGFR-senzitivizující mutaci (delece exonu 19 nebo mutace L858R v exonu 21), musí být splněny následující požadavky: a) Progrese onemocnění po léčbě EGFR-TKI třetí generace a chemoterapií na bázi platiny ± inhibitorem PD-1/PD-L1, nebo intolerance k takové léčbě, nebo považováno vyšetřovatelem za nevhodné pro chemoterapii na bázi platiny; nebo b) Progrese onemocnění po léčbě EGFR-TKI první nebo druhé generace s negativní mutací T790M nebo neznámým stavem genové mutace, následovaná progresí onemocnění po léčbě chemoterapií na bázi platiny ± inhibitorem PD-1/PD-L1, nebo intolerance k takové léčbě, nebo považováno vyšetřovatelem za nevhodné pro chemoterapii na bázi platiny. 2) Pokud předchozí test identifikoval EGFR nesenzitivizující mutaci nebo mutaci přeskočení exonu 14 MET, je vyžadována progrese onemocnění po léčbě odpovídajícími inhibitory a chemoterapií na bázi platiny ± inhibitorem PD-1/PD-L1, nebo intolerance k takové léčbě, nebo považováno vyšetřovatelem za nevhodné pro chemoterapii na bázi platiny. 3) Pokud nebyly v předchozích testech identifikovány žádné další alterace řidičských genů, je vyžadována progrese onemocnění po léčbě chemoterapií na bázi platiny ± inhibitorem PD-1/PD-L1, nebo intolerance k takové léčbě, nebo považováno vyšetřovatelem za nevhodné pro chemoterapii na bázi platiny.

Kohorta 2: Pacienti s rekurentním nebo metastatickým (R/M) dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku (primární lokalita v ústní dutině, orofaryngu, hypofaryngu nebo hrtanu) s potvrzenou amplifikací MET nebo nadměrnou expresí MET. Pacienti museli zaznamenat progresi onemocnění nebo intoleranci po předchozí léčbě chemoterapií na bázi platiny ± inhibitorem PD-1/PD-L1/terapií monoklonální protilátkou proti EGFR.

Kohorta 3: Lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom žaludku/adenokarcinom gastroezofageální junkce (včetně karcinomu z prstencových buněk, mucinózního adenokarcinomu, hepatoidního adenokarcinomu) s detekovanou amplifikací MET nebo nadměrnou expresí MET. Předchozí léčba by měla splňovat následující kritéria: 1) Progrese onemocnění nebo intolerance po léčbě chemoterapeutickým režimem sestávajícím z látek na bázi platiny (cisplatin nebo oxaliplatin), paclitaxelu/docetaxelu a fluoropyrimidinů (5-FU, kapecitabinu nebo S-1), s nebo bez inhibitoru PD-1/PD-L1; 2) Pro pacienty s HER-2 pozitivitou je vyžadována progrese onemocnění po léčbě anti-HER-2 látkami, nebo intolerance k takové léčbě, nebo považováno vyšetřovatelem za nevhodné pro anti-HER-2 léčbu; 3) Pro pacienty s expresí Claudinu 18.2 je vyžadována progrese onemocnění po léčbě anti-Claudin 18.2 látkami, nebo intolerance k takové léčbě.

• Subjekty ve studii fáze I s průzkumem dávky musí mít hodnotitelné léze; ostatní subjekty (včetně fáze doplňování dávky ve fázi I a fáze II) musí mít měřitelné léze podle RECIST v1.1.
• Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1.
• Očekávaná délka přežití ≥ 3 měsíce.
• Mít adekvátní funkci orgánů (bez krevní transfuze nebo použití krevních složek nebo podpory G-CSF do 14 dnů před testováním)
• Ochotní a schopní dodržovat zkoušku a následné postupy.
• Schopni porozumět povaze zkoušky a dobrovolně podepsat písemný informovaný souhlas.

Kriteria pro vyloučení:

• Subjekty s nemalobuněčným karcinomem plic, u kterých byl v genetických testech provedených místní nebo centrální laboratoří testován pozitivní výsledek na ALK.
• Subjekty dostaly jakýkoli zkoumaný lék nebo protinádorovou látku (pro léky s dlouhým poločasem by interval od poslední dávky neměl být více než 4 týdny; pro chemoterapii s opožděnou toxicitou, jako jsou nitrosomočoviny nebo mitomycin C, v předchozích 6 týdnech) do 14 dnů před první dávkou studijního léku nebo do 5 poločasů rozpadu léku (podle toho, co je delší). Subjekty použily jakoukoli tradiční čínskou medicínu nebo čínské bylinné přípravky s protinádorovými indikacemi nebo definitivními protinádorovými účinky do 14 dnů před první dávkou studijního léku.
• Subjekty, které podstoupily jakýkoli větší chirurgický zákrok nebo radioterapii do 4 týdnů před první dávkou studijního léku (paliativní lokální radioterapie je povolena, pokud byla podána alespoň 2 týdny před první dávkou studijního léku).
• Pro subjekty s nemalobuněčným karcinomem plic je vyžadováno předchozí podání více než dvou linií systémové chemoterapie; pro subjekty s dlaždicobuněčným karcinomem hlavy a krku a karcinomem žaludku/adenokarcinomem gastroezofageální junkce je vyžadováno předchozí podání více než tří linií systémové protinádorové léčby (kromě udržovací terapie). Pro subjekty, které dostaly neoadjuvantní/adjuvantní terapii (chemoterapii nebo radiochemoterapii), pokud dojde k recidivě nebo metastázám během léčby nebo do 6 měsíců po ukončení léčby, mělo by to být považováno za první linii léčby.
• Předchozí použití bispecifické protilátky EGFR/c-Met nebo ADC léků.
• Subjekty, které vyžadují souběžné použití silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A do 14 dnů před prvním podáním zkoumaného léku nebo během studie.
• Toxicity související s předchozí léčbou se nevyřešily na stupeň 1 nebo nižší (kritéria CTCAE 5.0) před první dávkou studijního léku, s výjimkou alopecie.
• Subjekty, které měly jiné malignity v posledních 3 letech, kromě malignit, které byly jasně vyléčeny nebo jsou lokálně léčitelné, jako je bazocelulární nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, karcinom in situ děložního hrdla nebo karcinom in situ prsu.
• Kohorta 1: Pacienti s primárním maligním nádorem centrálního nervového systému, nebo přítomností meningeálních metastáz, nebo přítomností komprese míchy, nebo rizikem mozkového krvácení, nebo symptomatickými mozkovými metastázami, nebo nestabilními mozkovými metastázami vyžadujícími léčbu steroidy a/nebo dehydratací ke snížení nitrolebního tlaku 2 týdny před zařazením.

Kohorty 2 a 3: Pacienti se známými mozkovými a/nebo meningeálními metastázami nebo primárními malignitami centrálního nervového systému jsou vyloučeni. Subjekty s neurologickými příznaky by měly mít CT/MRI mozku k vyloučení mozkových metastáz.

• Subjekty s klinicky významnými abnormálními kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními onemocněními, včetně, ale ne omezeno na: Subjekty s arteriální tromboembolií, hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií do 3 měsíců před první dávkou studijního léku. Klinicky nevýznamné neobstrukční sraženiny související s katétrem nejsou považovány za kritérium pro vyloučení. Subjekty s anamnézou jiné žilní trombózy musí být klinicky stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou studijního léku.

Subjekty s jakoukoli z následujících anamnéz do 6 měsíců před první dávkou studijního léku: infarkt myokardu, nestabilní angina, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, přechodná ischemie myokardu, koronární nebo periferní arteriální bypass (včetně koronární intervence) nebo jakýkoli akutní koronární syndrom.

S abnormálním korigovaným QT intervalem (QTcF) na EKG v klidu ve screeningovém období, s testem opakovaným dvakrát v intervalu nad 5 minut, a s průměrným QTcF ze tří EKG vyšetření: ≥ 450 msec pro muže a ≥ 470 msec pro ženy. Různé klinicky významné abnormality v rytmu, vedení, morfologii klidového EKG do 3 měsíců před první dávkou zkoumaného léku, jako je úplný blok levého raménka, blok třetího stupně, blok druhého stupně, PR interval >250 msec, bigeminie, trigeminie, pre-excitační syndrom, elevace ST segmentu, fibrilace síní, fibrilace komor atd.

Špatně kontrolovaná hypertenze posouzená vyšetřovatelem (systolický krevní tlak > 180 mmHg, nebo diastolický krevní tlak > 100 mmHg).

Kongestivní srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III–IV (viz Příloha 2) nebo hospitalizace pro kongestivní srdeční selhání do 6 měsíců před první dávkou zkoumaného léku; ejekční frakce levé komory (LVEF) <50%.

Perikarditida/klinicky významný perikardiální výpotek. Subjekty s kardiomyopatií, včetně dilatované kardiomyopatie, hypertrofické kardiomyopatie, restriktivní kardiomyopatie a myokarditidy.

Subjekty s jinými klinicky významnými kardiovaskulárními nebo cerebrovaskulárními onemocněními.

• Subjekty s aktivní hepatitidou B (HBsAg pozitivní a kvantitativní výsledky HBV DNA v séru ≥ dolní mez detekce (podle kritérií místní laboratoře)); pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C, protilátky proti HIV nebo protilátky proti Treponema pallidum (subjekty s anamnézou HCV, které dokončily antivirovou léčbu a mají laboratorní testy ukazující HCV-RNA pod dolní mezí kvantifikace, jsou způsobilé pro zařazení; a subjekty s negativními testy titru syfilis jsou způsobilé pro zařazení).
• Subjekty s anamnézou intersticiálního plicního onemocnění nebo současným klinickým důkazem intersticiálního plicního onemocnění/pneumonie, včetně, ale ne omezeno na intersticiální plicní onemocnění/pneumonii vyvolanou léky, radiační pneumonitidu nebo plicní fibrózu. Pacienti, u kterých nelze během screeningu zobrazovacím vyšetřením vyloučit podezření na intersticiální pneumonii/plicní fibrózu nebo nekontrolovanou stabilní neinfekční pneumonii/plicní zánět, nejsou způsobilí pro zařazení.
• Subjekty s aktuálním závažným onemocněním nebo zdravotními stavy, včetně, ale ne omezeno na nekontrolované nebo špatně kontrolované aktivní infekce, nekontrolovaný pleurální nebo peritoneální výpotek, nestabilní tuberkulózu nebo jiná klinicky významná plicní, metabolická nebo psychiatrická onemocnění.
• Subjekty s karcinomem žaludku/adenokarcinomem gastroezofageální junkce se známkami aktivního krvácení, aktivních gastrointestinálních (GI) onemocnění nebo rizikem gastrointestinální (GI) perforace, nebo jinými onemocněními, která mohou významně interferovat s absorpcí, distribucí, metabolismem nebo exkrecí zkoumaného léku.
• Subjekty s jaterní encefalopatií, hepatorenálním syndromem nebo cirhózou ≥ Child-Pugh třídy B.
• Ženy v reprodukčním věku s pozitivním těhotenským testem v séru do 7 dnů před zahájením léčby, těhotné nebo kojící ženy a muži nebo ženy neochotní používat účinnou antikoncepci nebo plánovat těhotenství během celého léčebného období a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby (viz Příloha 3 pro pokyny k antikoncepci).
• Subjekty s anamnézou alergie nebo podezřením na alergické příznaky na studijní lék MCLA-129 nebo ensartinib nebo tartrazin (barvivo používané v ensartinibových 100 mg kapslích) nebo jakoukoli jinou složku nebo pomocnou látku
• Subjekty posouzené vyšetřovatelem jako s nízkou compliance, neschopné nebo neochotné dodržovat studii a/nebo následné postupy uvedené v protokolu, nebo jinak nevhodné pro účast v této studii.