Badanie MCLA-129 w skojarzeniu z ensartynibem u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami litymi.

Kryteria włączenia:

• Uczestnicy powinni mieć 18-75 lat (włącznie), niezależnie od płci.
• Uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone, miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite (w tym, ale nie ograniczając się do niedrobnokomórkowego raka płuca, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi (pierwotna lokalizacja: jama ustna, gardło środkowe, gardło dolne lub krtań), gruczolaka żołądka/połączenia żołądkowo-przełykowego itp.), które nie nadają się do leczenia radykalnego.
• Uczestnicy muszą mieć amplifikację MET lub nadekspresję MET potwierdzoną testami przeprowadzonymi przez lokalne lub centralne laboratorium. [Amplifikacja MET dla Kogortu 1 i Kogortu 3 jest zdefiniowana jako: liczba kopii (CN) MET ≥ 5 w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS); lub liczba kopii genu (GCN) MET ≥ 5 lub stosunek MET/CEP7 ≥ 2 w hybrydyzacji in situ fluorescencji (FISH). Amplifikacja MET dla Kogortu 2 jest zdefiniowana jako: liczba kopii (CN) MET ≥ 3 w sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS); lub liczba kopii genu (GCN) MET ≥ 3 lub stosunek MET/CEP7 ≥ 2 w hybrydyzacji in situ fluorescencji (FISH). Nadekspresja MET jest zdefiniowana jako barwienie 2+ lub 3+ w ≥50% komórek nowotworowych w próbkach tkanki guza w immunohistochemii (IHC).]
• Dla badania fazy I: uczestnicy muszą spełniać następujące warunki: z progresją choroby lub nietolerancją po standardowym leczeniu, lub ocenionych przez badacza jako niekwalifikujących się do chemioterapii opartej na platynie (standardowe leczenie dla populacji pacjentów włączanych do każdego kogortu może odnosić się do tego z badania kogortowego fazy II).
• Dla badania fazy II, każdy kogort jest zdefiniowany następująco:

Kogort 1: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z potwierdzoną amplifikacją MET lub nadekspresją MET. Wcześniejsze leczenie powinno spełniać następujące kryteria: 1) Jeśli poprzednie badanie wykazało mutację uczulającą EGFR (delecja eksonu 19 lub mutacja L858R eksonu 21), muszą być spełnione następujące wymagania: a) Progresja choroby po leczeniu inhibitorami EGFR-TKI trzeciej generacji i chemioterapią opartą na platynie ± inhibitorem PD-1/PD-L1, lub nietolerancja takiego leczenia, lub uznanie przez badacza za nieodpowiednich do chemioterapii opartej na platynie; lub b) Progresja choroby po leczeniu inhibitorami EGFR-TKI pierwszej lub drugiej generacji z ujemnym statusem mutacji T790M lub nieznanym statusem mutacji genów, a następnie progresja po leczeniu chemioterapią opartą na platynie ± inhibitorem PD-1/PD-L1, lub nietolerancja takiego leczenia, lub uznanie przez badacza za nieodpowiednich do chemioterapii opartej na platynie. 2) Jeśli poprzednie badanie wykazało mutację nieuczulającą EGFR lub mutację pomijającą ekson 14 MET, wymagana jest progresja choroby po leczeniu odpowiednimi inhibitorami i chemioterapią opartą na platynie ± inhibitorem PD-1/PD-L1, lub nietolerancja takiego leczenia, lub uznanie przez badacza za nieodpowiednich do chemioterapii opartej na platynie. 3) Jeśli w poprzednich badaniach nie zidentyfikowano innych zmian genów napędowych, wymagana jest progresja choroby po leczeniu chemioterapią opartą na platynie ± inhibitorem PD-1/PD-L1, lub nietolerancja takiego leczenia, lub uznanie przez badacza za nieodpowiednich do chemioterapii opartej na platynie.

Kogort 2: Pacjenci z nawrotowym lub przerzutowym (R/M) płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi (pierwotna lokalizacja w jamie ustnej, gardle środkowym, gardle dolnym lub krtani) z potwierdzoną amplifikacją MET lub nadekspresją MET. Pacjenci musieli doświadczyć progresji choroby lub nietolerancji po wcześniejszym leczeniu chemioterapią opartą na platynie ± inhibitorem PD-1/PD-L1/terapią przeciwciałem monoklonalnym przeciwko EGFR.

Kogort 3: Miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak żołądka/gruczolak połączenia żołądkowo-przełykowego (w tym rak sygnetowatokomórkowy, gruczolak śluzowy, gruczolak wątrobowy) z wykrytą amplifikacją MET lub nadekspresją MET. Wcześniejsze leczenie powinno spełniać następujące kryteria: 1) Progresja choroby lub nietolerancja po leczeniu schematem chemioterapii składającym się z pochodnych platyny (cisplatyna lub oksaliplatyna), paklitakselu/docetakselu i fluoropirymidyn (5-FU, kapecytabina lub S-1), z lub bez inhibitora PD-1/PD-L1; 2) Dla pacjentów z pozytywnym HER-2, wymagana jest progresja po leczeniu lekami przeciwko HER-2, lub nietolerancja takiego leczenia, lub uznanie przez badacza za nieodpowiednich do leczenia przeciwko HER-2; 3) Dla pacjentów z ekspresją Claudin 18.2, wymagana jest progresja po leczeniu lekami przeciwko Claudin 18.2, lub nietolerancja takiego leczenia.

• Uczestnicy w badaniu fazy I eksploracji dawek muszą mieć ocenialne zmiany; inni uczestnicy (w tym etap uzupełniania dawek w fazie I i fazie II) muszą mieć mierzalne zmiany zgodnie z RECIST v1.1.
• Stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
• Oczekiwane przeżycie ≥ 3 miesiące.
• Posiadać odpowiednią funkcję narządów (bez transfuzji krwi lub użycia składników krwi lub wsparcia G-CSF w ciągu 14 dni przed badaniem).
• Chętni i zdolni do przestrzegania procedur badania i obserwacji.
• Zdolni do zrozumienia charakteru badania i dobrowolnego podpisania pisemnej świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których w badaniach genetycznych przeprowadzonych przez lokalne lub centralne laboratorium stwierdzono dodatni wynik dla ALK.
• Uczestnicy otrzymali jakikolwiek lek badany lub lek przeciwnowotworowy (dla leków o długim okresie półtrwania, odstęp czasu od ostatniej dawki nie powinien przekraczać 4 tygodni; dla chemioterapii z opóźnioną toksycznością, takiej jak nitrozomoczniki lub mitomycyna C, w ciągu poprzednich 6 tygodni) w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego lub w ciągu 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy). Uczestnicy używali jakichkolwiek tradycyjnych leków chińskich lub preparatów ziołowych o wskazaniach przeciwnowotworowych lub określonych efektach przeciwnowotworowych w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leku badawczego.
• Uczestnicy, którzy przeszli jakąkolwiek dużą operację lub radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leku badawczego (dopuszczalna jest paliatywna radioterapia miejscowa, jeśli została przeprowadzona co najmniej 2 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego).
• Dla uczestników z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, wymagane jest wcześniejsze otrzymanie więcej niż dwóch linii chemioterapii systemowej; dla uczestników z płaskonabłonkowym rakiem głowy i szyi oraz rakiem żołądka/gruczolakiem połączenia żołądkowo-przełykowego, wymagane jest wcześniejsze otrzymanie więcej niż trzech linii systemowego leczenia przeciwnowotworowego (z wyłączeniem leczenia podtrzymującego). Dla uczestników, którzy otrzymali leczenie neoadiuwantowe/adiuwantowe (chemioterapię lub radiochemioterapię), jeśli nawrót lub przerzuty wystąpią podczas leczenia lub w ciągu 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia, powinno to być uważane za leczenie pierwszej linii.
• Wcześniejsze użycie dwuswoistych przeciwciał EGFR/c-Met lub leków ADC.
• Uczestnicy, którzy wymagają jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A w ciągu 14 dni przed pierwszym podaniem leku badawczego lub w trakcie okresu badania.
• Toksyczności związane z wcześniejszym leczeniem nie ustąpiły do stopnia 1 lub poniżej (kryteria CTCAE 5.0) przed pierwszą dawką leku badawczego, z wyjątkiem łysienia.
• Uczestnicy, którzy mieli inne nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nowotworów, które zostały wyraźnie wyleczone lub są miejscowo wyleczalne, takich jak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy rak skóry, rak in situ szyjki macicy lub rak in situ piersi.
• Kogort 1: Pacjenci z pierwotnym złośliwym nowotworem ośrodkowego układu nerwowego, lub obecnością przerzutów opon mózgowych, lub obecnością ucisku rdzenia kręgowego, lub ryzykiem krwotoku mózgowego, lub objawowymi przerzutami do mózgu, lub niestabilnymi przerzutami do mózgu wymagającymi leczenia steroidami i/lub odwodnienia w celu obniżenia ciśnienia śródczaszkowego 2 tygodnie przed włączeniem.

Kogorty 2 i 3: Pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu i/lub opon mózgowych lub pierwotnymi złośliwymi nowotworami ośrodkowego układu nerwowego są wykluczeni. Uczestnicy z objawami neurologicznymi powinni mieć wykonane badanie CT/MRI mózgu w celu wykluczenia przerzutów do mózgu.

• Uczestnicy z klinicznie istotnymi nieprawidłowymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi, w tym, ale nie ograniczając się do: Uczestników z zakrzepicą tętniczą, zakrzepicą żył głębokich lub zatorowością płucną w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego. Klinicznie nieistotne nieobturacyjne skrzepy związane z cewnikiem nie są uważane za kryterium wykluczenia. Uczestnicy z historią innych zakrzepic żylnych muszą być klinicznie stabilni przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leku badawczego.

Uczestnicy z którąkolwiek z następujących historii medycznych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego: zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, przemijające niedokrwienie mięśnia sercowego, pomostowanie tętnic wieńcowych lub obwodowych (w tym interwencja wieńcowa) lub jakikolwiek ostry zespół wieńcowy.

Z nieprawidłowym skorygowanym odstępem QT (QTcF) w EKG spoczynkowym w okresie przesiewowym, z badaniem powtórzonym dwukrotnie w odstępie powyżej 5 minut, i ze średnią QTcF z trzech badań EKG: ≥ 450 ms dla mężczyzn i ≥ 470 ms dla kobiet. Różne klinicznie istotne nieprawidłowości w rytmie, przewodnictwie, morfologii EKG spoczynkowego w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego, takie jak całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blok III stopnia, blok II stopnia, odstęp PR >250 ms, bigeminia, trigeminia, zespół preekscytacji, uniesienie odcinka ST, migotanie przedsionków, migotanie komór itp.

Słabo kontrolowane nadciśnienie ocenione przez badaczy (skurczowe ciśnienie krwi > 180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 100 mmHg).

Niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) w klasie III-IV (patrz Załącznik 2) lub hospitalizacja z powodu niewydolności serca w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką leku badawczego; frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50%.

Zapalenie osierdzia/klinicznie istotny wysięk osierdziowy. Uczestnicy z kardiomiopatią, w tym kardiomiopatią rozstrzeniową, przerostową, restrykcyjną i zapaleniem mięśnia sercowego.

Uczestnicy z innymi klinicznie istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi lub mózgowo-naczyniowymi.

• Uczestnicy z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg dodatnie i ilościowe wyniki DNA HBV w surowicy ≥ dolna granica wykrywalności (zgodnie z kryteriami lokalnego laboratorium)); dodatni wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, przeciwciał anty-HIV lub przeciwciał przeciwko krętkowi bladego (uczestnicy z historią HCV, którzy ukończyli leczenie przeciwwirusowe i mają wyniki laboratoryjne wykazujące HCV-RNA poniżej dolnej granicy oznaczalności, kwalifikują się do włączenia; oraz uczestnicy z ujemnymi testami miana kiły kwalifikują się do włączenia).
• Uczestnicy z historią śródmiąższowej choroby płuc lub obecnymi klinicznymi dowodami śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc, w tym, ale nie ograniczając się do śródmiąższowej choroby płuc/zapalenia płuc wywołanego lekami, popromiennego zapalenia płuc lub włóknienia płuc. Pacjenci, u których nie można wykluczyć podejrzenia śródmiąższowego zapalenia płuc/włóknienia płuc lub niestabilnego, nieinfekcyjnego zapalenia płuc/zapalenia płuc na podstawie badania obrazowego podczas przesiewu, nie kwalifikują się do włączenia.
• Uczestnicy z obecną ciężką chorobą lub stanem medycznym, w tym, ale nie ograniczając się do niekontrolowanych lub słabo kontrolowanych aktywnych infekcji, niekontrolowanego wysięku opłucnowego lub otrzewnowego, niestabilnej gruźlicy lub innych klinicznie istotnych zaburzeń płucnych, metabolicznych lub psychiatrycznych.
• Uczestnicy z rakiem żołądka/gruczolakiem połączenia żołądkowo-przełykowego z oznakami aktywnego krwawienia, aktywnymi chorobami żołądkowo-jelitowymi (GI) lub ryzykiem perforacji żołądkowo-jelitowej (GI) lub innymi chorobami, które mogą znacząco zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku badawczego.
• Uczestnicy z encefalopatią wątrobową, zespołem wątrobowo-nerkowym lub marskością wątroby w klasie ≥ B według Child-Pugh.
• Kobiety w wieku rozrodczym z dodatnim testem ciążowym w surowicy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej niechętni do stosowania skutecznej antykoncepcji lub planujący ciążę w trakcie całego okresu leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz Załącznik 3 dla wytycznych dotyczących antykoncepcji).
• Uczestnicy z historią alergii lub podejrzewanymi objawami alergicznymi na lek badany MCLA-129 lub ensartynib lub tartrazynę (barwnik używany w kapsułkach ensartynibu 100 mg) lub jakikolwiek inny składnik lub substancję pomocniczą.
• Uczestnicy ocenieni przez badacza jako mający słabą zgodność, niezdolni lub niechętni do przestrzegania badania i/lub procedur obserwacji wymienionych w protokole, lub w inny sposób nieodpowiedni do udziału w tym badaniu.