Studie av MCLA-129 i kombination med Ensartinib hos patienter med avancerade solida tumörer.

Inklusionskriterier:

• Deltagare ska vara 18–75 år (inklusive båda), oavsett kön.
• Deltagare måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftade, lokalt avancerade eller metastaserade solida tumörer (inklusive men inte begränsat till icke-småcellig lungcancer, skivepitelcancer i huvud och hals (primärt läge i munhåla, svalg, hypofarynx eller struphuvud), mag-/gastroesofageal övergångsadenokarcinom, etc.) som inte är lämpade för kurativ behandling.
• Deltagare måste ha MET-amplifiering eller MET-överuttryck bekräftat av tester utförda av lokalt eller centralt laboratorium. [MET-amplifiering för Kohort 1 och Kohort 3 definieras som: MET-kopienummer (CN) ≥ 5 genom next-generation sequencing (NGS); eller MET-genkopienummer (GCN) ≥ 5 eller MET/CEP7 ≥ 2 genom fluorescens in situ hybridisering (FISH). MET-amplifiering för Kohort 2 definieras som: MET-kopienummer (CN) ≥ 3 genom next-generation sequencing (NGS); eller MET-genkopienummer (GCN) ≥ 3 eller MET/CEP7 ≥ 2 genom fluorescens in situ hybridisering (FISH). MET-överuttryck definieras som 2+ eller 3+ färgning av ≥50 % av tumörceller i tumörvävnadsprover genom immunhistokemi (IHC).]
• För fas I-studien: deltagare måste uppfylla följande villkor: med sjukdomsframsteg eller intolerans efter standardbehandling, eller bedöms av undersökaren som olämplig för platina-baserad kemoterapi (standardbehandlingen för patientpopulationen i varje kohort kan hänvisa till den för fas II-kohortstudien).
• För fas II-studien definieras varje kohort enligt följande:

Kohort 1: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer med bekräftad MET-amplifiering eller MET-överuttryck. Tidigare behandling ska uppfylla följande kriterier: 1) Om tidigare test identifierat en EGFR-känslighetsmutation (exon 19-deletion eller exon 21 L858R-mutation) måste följande krav uppfyllas: a) Sjukdomsframsteg efter behandling med tredje generationens EGFR-TKI och platina-baserad kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hämmare, eller intolerans mot sådan behandling, eller bedöms av undersökaren som olämplig för platina-baserad kemoterapi; eller b) Sjukdomsframsteg efter första- eller andra generationens EGFR-TKI-behandling med T790M-mutation-negativ eller okänd genmutationsstatus, följt av sjukdomsframsteg efter behandling med platina-baserad kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hämmare, eller intolerans mot sådan behandling, eller bedöms av undersökaren som olämplig för platina-baserad kemoterapi. 2) Om tidigare test identifierat en EGFR-icke-känslighetsmutation eller MET exon 14-överhoppsmutation krävs sjukdomsframsteg efter behandling med motsvarande hämmare och platina-baserad kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hämmare, eller intolerans mot sådan behandling, eller bedöms av undersökaren som olämplig för platina-baserad kemoterapi. 3) Om inga andra drivgenförändringar identifierats i tidigare tester krävs sjukdomsframsteg efter behandling med platina-baserad kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hämmare, eller intolerans mot sådan behandling, eller bedöms av undersökaren som olämplig för platina-baserad kemoterapi.

Kohort 2: Patienter med återkommande eller metastaserad (R/M) skivepitelcancer i huvud och hals (primärt läge i munhåla, svalg, hypofarynx eller struphuvud) med bekräftad MET-amplifiering eller MET-överuttryck. Patienter måste ha upplevt sjukdomsframsteg eller intolerans efter tidigare behandling med platina-baserad kemoterapi ± PD-1/PD-L1-hämmare/EGFR-monoklonal antikroppsterapi.

Kohort 3: Lokalt avancerad eller metastaserad magcancer/gastroesofageal övergångsadenokarcinom (inklusive signetringscellscancer, mucinöst adenokarcinom, hepatoidt adenokarcinom) med påvisad MET-amplifiering eller MET-överuttryck. Tidigare behandling ska uppfylla följande kriterier: 1) Sjukdomsframsteg eller intolerans efter behandling med ett kemoterapiregime bestående av platina-preparat (cisplatin eller oxaliplatin), paclitaxel/docetaxel och fluoropyrimidiner (5-FU, capecitabin eller S-1), med eller utan PD-1/PD-L1-hämmare; 2) För patienter med HER-2-positivitet krävs sjukdomsframsteg efter behandling med anti-HER-2-agenter, eller intolerans mot sådan behandling, eller bedöms av undersökaren som olämplig för anti-HER-2-behandling; 3) För patienter med Claudin 18.2-uttryck krävs sjukdomsframsteg efter behandling med anti-Claudin 18.2-agenter, eller intolerans mot sådan behandling.

• Deltagare i fas I-dosutforskningsstudien måste ha utvärderbara lesioner; andra deltagare (inklusive dosåterfyllningsfas i fas I och fas II) måste ha mätbara lesioner enligt RECIST v1.1.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus 0–1.
• Förväntad överlevnad ≥ 3 månader.
• Ha tillräcklig organfunktion (ingen blodtransfusion eller användning av blodkomponenter eller G-CSF-stöd inom 14 dagar före testning).
• Villig och kapabel att följa försöket och uppföljningsprocedurerna.
• Kan förstå försökets natur och frivilligt underteckna det skriftliga informerade samtycket.

Exklusionskriterier:

• Deltagare med icke-småcellig lungcancer som testats positiva för ALK i genetiska tester utförda av lokalt eller centralt laboratorium.
• Deltagare har fått något undersökningsläkemedel eller antitumöragent (för läkemedel med lång halveringstid bör tidsintervallet sedan senaste dos vara högst 4 veckor; för kemoterapi med fördröjd toxicitet, såsom nitrosoureor eller mitomycin C, inom de föregående 6 veckorna) inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet eller inom 5 halveringstider av läkemedlet (vilket som är längre). Deltagare har använt någon traditionell kinesisk medicin eller kinesiska örtpreparat med antitumörindikationer eller definitiva antitumöreffekter inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedlet.
• Deltagare som genomgått någon större operation eller strålbehandling inom 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet (palliativ lokal strålbehandling tillåts om den administrerades minst 2 veckor före första dosen av studieläkemedlet).
• För deltagare med icke-småcellig lungcancer krävs tidigare mottagande av mer än två linjer systemisk kemoterapi; för deltagare med skivepitelcancer i huvud och hals och magcancer/gastroesofageal övergångsadenokarcinom krävs tidigare mottagande av mer än tre linjer systemisk antitumörbehandling (exklusive underhållsbehandling). För deltagare som fått neoadjuvant/adjuvant behandling (kemoterapi eller radiokemoterapi), om återfall eller metastasering inträffar under behandling eller inom 6 månader efter avslutad behandling, ska det betraktas som första linjens behandling.
• Tidigare användning av EGFR/c-Met-bispecifik antikropp eller ADC-läkemedel.
• Deltagare som kräver samtidig användning av starka CYP3A-hämmare eller induktorer inom 14 dagar före första administreringen av undersökningsläkemedlet eller under studieperioden.
• Toxiciteter relaterade till tidigare behandling har inte återgått till grad 1 eller lägre (CTCAE 5.0-kriterier) före första dosen av studieläkemedlet, förutom håravfall.
• Deltagare som haft andra maligniteter inom de senaste 3 åren, förutom maligniteter som klart botats eller är lokalt botbara, såsom basal- eller skivepitelcellshudcancer, cervixcancer in situ, eller bröstcancer in situ.
• Kohort 1: Patienter med primär malignitet i centrala nervsystemet, eller närvaro av meningealmetastaser, eller närvaro av ryggmärgskompression, eller risk för cerebral blödning, eller symptomatiska hjärnmetastaser, eller instabila hjärnmetastaser som krävt behandling med steroider och/eller uttorkning för att minska intrakranielt tryck 2 veckor före inkludering.

Kohort 2 och 3: Patienter med kända hjärn- och/eller meningealmetastaser, eller primära maligniteter i centrala nervsystemet utesluts. Deltagare med neurologiska symptom ska ha en hjärn-CT/MRI-undersökning för att utesluta hjärnmetastaser.

• Deltagare med kliniskt signifikanta abnorma kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till: Deltagare med arteriell tromboembolism, djup ventrombos eller lungemboli inom 3 månader före första dosen av studieläkemedlet. Kliniskt insignifikanta icke-obstruktiva kateterrelaterade proppar anses inte utgöra ett exklusionskriterium. Deltagare med anamnes på annan ventrombos måste vara kliniskt stabila i minst 4 veckor före första dosen av studieläkemedlet.

Deltagare med någon av följande medicinska historier inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet: hjärtinfarkt, instabil angina, cerebrovaskulär olycka, transient ischemisk attack, transient myokardischemi, kranskärls- eller perifer artär bypass (inklusive koronar intervention), eller något akut koronart syndrom.

Med abnormt EKG-korrigerat QT-intervall (QTcF) vid vilande EKG under screeningsperioden, med testet upprepat två gånger med ett intervall på 5 minuter eller mer, och med medel-QTcF av tre EKG-undersökningar: ≥ 450 ms för män, och ≥ 470 ms för kvinnor. Olika kliniskt signifikanta abnormaliteter i rytm, ledning, vilande EKG-morfologi inom 3 månader före första dosen av undersökningsläkemedlet, såsom komplett vänster grenblock, tredje gradens block, andra gradens block, PR-intervall > 250 ms, bigemini, trigemini, preexcitationssyndrom, ST-segmentelevation, förmaksflimmer, ventrikelflimmer, etc.

Dåligt kontrollerad hypertoni bedömd av undersökare (systoliskt blodtryck > 180 mmHg, eller diastoliskt blodtryck > 100 mmHg).

New York Heart Association (NYHA) klass III–IV kongestiv hjärtsvikt (se Bilaga 2) eller sjukhusvistelse för kongestiv hjärtsvikt inom 6 månader före första dosen av undersökningsläkemedlet; vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.

Perikardit/kliniskt signifikant perikardial effusion. Deltagare med kardiomyopati, inklusive dilaterad kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, restriktiv kardiomyopati och myokardit.

Deltagare med andra kliniskt signifikanta kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar.

• Deltagare med aktiv hepatit B (HBsAg-positiv och serum HBV DNA-kvantitativa resultat ≥ nedre detektionsgräns (enligt lokala laboratoriekriterier)); positiv för anti-hepatit C-virus antikropp, anti-HIV-antikropp eller anti-treponema pallidum-antikropp (deltagare med anamnes på HCV som avslutat antiviral behandling och har laboratorieresultat som visar HCV-RNA under kvantifieringsgränsen är berättigade till inkludering; och deltagare med negativa syfilistitertester är berättigade till inkludering).
• Deltagare med anamnes på interstitiell lungsjukdom eller nuvarande kliniska tecken på interstitiell lungsjukdom/pneumoni, inklusive men inte begränsat till läkemedelsinducerad interstitiell lungsjukdom/pneumoni, strålepneumonit eller lungfibros. Patienter som inte kan utesluta misstänkt interstitiell pneumoni/lungfibros eller okontrollerad stabil icke-infektiös pneumoni/pneumonit genom bildundersökning under screening är inte berättigade till inkludering.
• Deltagare med nuvarande allvarlig sjukdom eller medicinska tillstånd, inklusive men inte begränsat till okontrollerade eller dåligt kontrollerade aktiva infektioner, okontrollerad pleura- eller peritonealeffusion, instabil tuberkulos, eller andra kliniskt signifikanta pulmonala, metaboliska eller psykiatriska störningar.
• Deltagare med magcancer/gastroesofageal övergångsadenokarcinom med tecken på aktiv blödning, aktiva gastrointestinala (GI) sjukdomar, eller risk för gastrointestinal (GI) perforation, eller andra sjukdomar som kan störa signifikant absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av undersökningsläkemedlet.
• Deltagare med hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom, eller ≥ Child-Pugh klass B-cirros.
• Kvinnor i fertil ålder med positivt serumgraviditetstest inom 7 dagar före behandlingsstart, gravida eller ammande kvinnor, och manliga eller kvinnliga deltagare ovilliga att använda effektiv preventivmedel eller planera graviditet under hela behandlingsperioden och i 3 månader efter behandlingsslut (se Bilaga 3 för riktlinjer om preventivmedel).
• Deltagare med anamnes på allergi eller misstänkta allergiska symptom mot studieläkemedlet MCLA-129 eller ensartinib eller tartrazin (ett färgämne använt i ensartinib 100 mg-kapslar) eller någon annan komponent eller hjälpämne.
• Deltagare bedömda av undersökaren att ha dålig följsamhet, oförmåga eller ovilja att följa studien och/eller uppföljningsprocedurerna listade i protokollet, eller på annat sätt olämpliga för deltagande i denna studie.